LV.03 Protocol 與註冊｜Systematic Review 冒險

本關目標

這一關的 Boss 是事後改 Outcome 變形怪：它會在你看到資料之後悄悄出現，低聲說「主要結果換成這個比較漂亮」「這個次群組分析看起來很有趣，不如當主分析」。它不需要你有惡意，只需要你沒有事先把計畫鎖起來。打完本關，你應該能：

說明為什麼 SR 要先寫 protocol（研究計畫書），以及它防的是什麼。
認識 PRISMA-P 2015 的 17 個項目，知道一份 protocol 該寫什麼。
知道去哪裡註冊（PROSPERO、OSF Registries），以及註冊的實證效果與限制。
學會正確處理「計畫必須改」的情況。

一、變形怪的真面目：選擇性報告

變形怪不是想像出來的。它在原始試驗和 SR 兩個層級都留下了足跡。

原始試驗層級

Chan 2004 拿 102 個試驗的 protocol 與發表文章逐一比對：

平均每個試驗有 50% 的療效 outcome、65% 的傷害 outcome 報告不完整；
達統計顯著的 outcome 較可能被完整報告（療效 pooled OR 2.4，95% CI 1.4–4.0；傷害 OR 4.7，95% CI 1.8–12.0）；
62% 的試驗至少有一個 primary outcome 在 protocol 與發表之間被改變、新增或遺漏。

Dwan 2008 與其 2013 更新版整合同類研究，結果一致：40–62% 的研究至少有一個 primary outcome 被改變、新增或遺漏；達顯著的 outcome 被完整報告的 odds 較高（OR 範圍 2.2–4.7）。

這會傳染到 SR

Kirkham 2010 分析 283 篇 Cochrane review：

34%（96/283）至少有一個納入試驗被高度懷疑有 outcome reporting bias；
在 81 篇只有單一主要結果 meta-analysis 的 review 中，有 19 篇（23%）在考慮這種偏誤後，效果估計下降 20% 以上；
原本達顯著的 42 篇 meta-analysis 中，8 篇（19%）調整後變成未達顯著。

也就是說，你的 SR 會繼承原始試驗的選擇性報告（這是第 8 關 RoB 2 要評的 domain 之一）。而 SR 作者自己也可能犯同樣的錯——這就是 protocol 要防的。

SR 自己也會變形

Silagy 2002 比較 66 篇新 Cochrane review 與它們先前發表的 protocol：47 篇找得到 protocol，其中 43 篇至少有一個段落出現重大改變，以 methods 段落最多（68%，32/47）。改變包括縮窄目標、增加比較或 outcome、放寬研究設計、縮窄受試者等。

改變不一定是壞事——有時是合理的修正。問題在於讀者能不能看到改了什麼、為什麼改。Silagy 2002 因此建議：修改 protocol 時，要把修改內容、日期與理由記錄在 SR 中。

二、Protocol 是什麼、防什麼

Protocol 是在開始篩選、萃取、分析之前寫好的研究計畫書，寫明：問題是什麼、要納入什麼、怎麼找、怎麼選、怎麼萃取、怎麼評偏誤、怎麼合併、怎麼判斷證據確定性。

PRISMA-P 2015（Moher 2015）開宗明義：SR 應建立在描述研究理由、假設與預定方法的 protocol 上，但很少 SR 報告是否有 protocol。詳細的 protocol 有助於讀者理解與評讀 SR 的方法，也能偵測完成的 SR 是否修改了方法或選擇性報告。

Stewart 2012 歸納前瞻性註冊的好處：

透明：任何人都看得到原本的計畫。
降低偏誤的空間：事後修改會留下痕跡。
避免非預期的重複：開始之前先查有沒有人在做同一題（呼應第 1 關的研究浪費與重複 SR 問題）。

而它要求研究者付出的只是適度的額外工作。

三、PRISMA-P 2015：protocol 的 17 個項目

PRISMA-P 2015 是一份 17 項的檢核表（Moher 2015），每一項的解釋與範例見 Shamseer 2015。注意不要和 PRISMA 2020 混淆：PRISMA 2020 是 SR 完成後的報告清單（27 項，第 11 關），PRISMA-P 是 protocol 的清單。

區塊	項目	要寫什麼
行政資訊	1 標題	標明是 SR（或 MA）的 protocol；若是更新版也要註明
	2 註冊	註冊平台與編號
	3 作者	聯絡資訊與各自貢獻
	4 修訂	若是先前 protocol 的修訂版，寫明改了什麼；否則寫明重大修改將如何記錄
	5 支持	經費來源、贊助者角色
引言	6 研究理由	已知什麼、為什麼要做
	7 目的	以 PICO 等結構寫出明確問題
方法	8 納入條件	研究特徵（PICOS、追蹤時間）與報告特徵（年代、語言、發表狀態）
	9 資訊來源	預計搜尋的資料庫、註冊庫、聯絡作者等，與預計涵蓋的日期
	10 搜尋策略	至少一個資料庫的完整檢索草稿
	11 研究紀錄	資料管理、篩選流程（幾人、是否獨立）、萃取流程
	12 資料項目	要萃取哪些變項
	13 結果與優先順序	主要與次要結果的定義，以及排序理由
	14 個別研究的偏誤風險	用什麼工具、在研究或結果層級評
	15 資料整合	何時合併、用什麼模型與效果量、異質性怎麼處理、預定的次群組與敏感度分析；不合併時怎麼整合
	16 Meta-bias	預計如何評估發表偏誤與選擇性報告
	17 累積證據的信心	例如用 GRADE 判斷證據確定性

最容易被變形怪利用的是第 13 與第 15 項：主要結果是哪一個、主分析用什麼方法、預定做哪些次群組與敏感度分析。這些越早寫死，事後「挑一個比較好看的分析」的空間就越小。

四、去哪裡註冊

PROSPERO

PROSPERO 是英國約克大學 Centre for Reviews and Dissemination 經營的國際 SR protocol 註冊庫，由 Booth 2011 在 Lancet 介紹。它主要收健康相關、有與健康有關結果的 SR。

註冊量成長很快：Page 2018 指出，截至 2017-10-10 PROSPERO 有 26,535 筆 SR 紀錄，每月註冊量從 2012 年的 63 筆增加到 2017 年的 800 筆。但數量不等於品質：在抽樣的 150 筆中，29%（44/150）除了列出 outcome 的領域外，沒有預先指定時間點或效果量等細節——這樣的註冊，擋不住變形怪改時間點或改指標。

使用者的經驗大致正面：Booth 2013 調查中，232 位回覆者（回覆率 22%，自願回答的樣本，不能代表所有使用者）有 99% 評價註冊經驗好或很好，81% 在填表前已經有書面 protocol。

OSF Registries

PROSPERO 不收的類型（例如 scoping review）或非健康領域的回顧，可以註冊在 OSF Registries。各平台收什麼類型、註冊時間點的要求，以官網當下規定為準。

也可以發表 protocol

有些期刊接受 SR protocol 投稿（例如 Systematic Reviews）；Cochrane review 則一定先發表 protocol。Allers 2018 比較 80 篇有發表 protocol 與 80 篇沒有的 SR：前者方法報告較完整，但從搜尋到投稿的中位時間較長（325 天 vs 122 天）。這是觀察性比較，不能把差異全部歸因於「發表 protocol」本身。

五、註冊真的有用嗎？

誠實面對證據：

Moher 2007 分析 300 篇 SR（當時 PROSPERO 還不存在），沒有一篇有註冊編號。
Ge 2018 比較已註冊與未註冊的 SR：已註冊者 R-AMSTAR 總分較高（MD 4.82，95% CI 3.70–5.94），PRISMA 總分也較高（MD 1.47，95% CI 0.64–2.30）；但排除與註冊相關的項目後，PRISMA 總分的差異未達統計顯著。

怎麼解讀？這些都是觀察性研究：會去註冊的團隊，可能本來就比較有經驗。所以「註冊會讓 SR 變好」目前不能當作已證實的因果。但註冊的核心價值本來就不是「提高分數」，而是讓偏離計畫的地方可以被看見——沒有註冊，你連要比對什麼都沒有。

六、計畫必須改的時候

真實世界一定會遇到要改計畫的時候：某個 outcome 幾乎沒有試驗報告、原本預定的合併方法不適用、或發現 PICO 漏寫了一個常見情況。原則只有一句：可以改，但要公開地改。

在 protocol 或註冊紀錄上更新，留下修改日期。
在 SR 正文寫明：改了什麼、何時改、為什麼改、是在看到哪些資料之前或之後改的。
如果改動可能影響結論，用敏感度分析呈現「照原計畫」與「照新計畫」的結果。

七、主線任務：迷你 SR 的 protocol 檢查

做到的部分

迷你 SR 的 01_pico_eligibility.md 就是它的 protocol。對照 PRISMA-P，它寫到了：

目的與納入條件（項目 7、8）：完整的 PICOS、納入條件與有順序的排除條件（第 2 關）。
主要與次要結果（項目 13）：主要是 24 小時與 48 小時疼痛完全緩解，次要結果逐一列出。
修訂紀錄（項目 4）：文末有修改紀錄，寫明「執行後未修改條件」。
與標準做法的差異：事先聲明只搜 PubMed、單人執行、未註冊。

它也示範了「公開地改」：後來 9 篇納入試驗全部取得全文，萃取與 RoB 2 改依全文重做。這件事寫在範例的 README 與篩選紀錄中；當初依摘要判斷的篩選紀錄保留原樣、沒有回頭改寫，只另外加上補充說明。

沒做到的部分

沒有註冊：條件雖然在搜尋前寫好，但沒有外部時間戳記，讀者無法驗證。
沒有寫合併計畫：對照 PRISMA-P 第 15 項，01_pico_eligibility.md 沒有寫要用什麼效果量、什麼模型、主分析是否用 HKSJ、預定做哪些敏感度分析。這些在後來的分析程式才定義，所以讀者無法確認它們是在看到資料之前決定的。
沒有寫 meta-bias 與證據確定性的評估方法（項目 16、17）。

這正是第 9、10 關會遇到的問題：24 小時完全緩解的合併結果，用 REML 的 Wald 型區間是 1.27–6.41、達統計顯著；主分析改用 REML + HKSJ 後是 0.80–10.19、未達統計顯著。方法選擇會左右結論，所以主分析方法應該在 protocol 就寫死。迷你 SR 選了比較保守的 HKSJ 當主分析、兩種結果都報告，但這個選擇是在分析階段才做的，protocol 裡沒有寫、也沒有註冊，所以無法被外部驗證——這就是第 9 關要談的 researcher degrees of freedom。

對照組：BMJ 2017

BMJ 2017 的 SR（Sadeghirad 2017）在摘要中列出 PROSPERO 註冊編號 CRD42017067808。任何人都可以去 PROSPERO 比對它原本的計畫和最後發表的內容。這就是有註冊與沒註冊的差別。

常見錯誤與誤讀

誤讀	比較精確的說法
「Protocol 寫好就不能改」	可以改，但要記錄改了什麼、何時、為什麼（Silagy 2002）
「PRISMA-P 和 PRISMA 2020 是同一份」	PRISMA-P 是 17 項 protocol 清單；PRISMA 2020 是 27 項完成後報告清單
「已註冊就代表品質好」	註冊內容可能很空泛（Page 2018：29% 未預先指定時間點或效果量）
「研究顯示註冊沒用」	Ge 2018 排除註冊項目後差異未達統計顯著，是觀察性研究，不能據此推論註冊無益
「只要寫主要結果就夠了」	時間點、效果量、主分析方法、預定的次群組與敏感度分析都要寫
「Scoping review 不用註冊」	PROSPERO 不收不代表不用註冊；可以註冊在 OSF Registries

本關重點小抄

Protocol 防的是事後修改與選擇性報告，也能避免重複 SR（Stewart 2012）。
選擇性報告很常見：62% 的試驗改過 primary outcome（Chan 2004）；SR 會繼承它（Kirkham 2010）。
Cochrane review 與 protocol 相比，43/47 至少有一段重大改變（Silagy 2002）。
PRISMA-P 2015 = 17 項（Moher 2015；解釋見 Shamseer 2015）。最關鍵：主要結果、時間點、主分析方法、預定的敏感度分析。
註冊：PROSPERO（健康相關 SR；Booth 2011）、OSF Registries（其他類型）。
註冊的實證：觀察性研究、效果有限，但核心價值是讓偏離計畫可被看見。
改計畫要公開：日期、內容、理由、是否在看資料前。

Protocol 與註冊