胰臟癌 90% 都有 RAS 突變：Daraxonrasib 是不是把這把鎖真的打開了

以下情境為虛構合成。

「醫師說我爸的腫瘤切片有 KRAS 突變，但化療一線打到一半還是長出來，你們上次說標靶治療，他適不適合？」家屬把報告攤開，標記著一行紅字：KRAS G12V mutation。

我看了一下報告，只能誠實說：「現在 NCCN 指引建議的 KRAS 標靶，只適用 G12C 那一型，G12V 沒有藥。」

家屬的眼神瞬間從希望切回失望。這就是胰臟癌過去的處境：九成以上的人都帶著一個關鍵的基因突變，但醫師手裡偏偏沒有對應的鑰匙。

直到 2026 年 5 月，這扇鎖第一次開始鬆動。

為什麼胰臟癌叫「癌王」

臺大醫院 2024 年 4 月衛教電子報的數字直白得像一巴掌打在臉上：胰臟癌整體 5 年存活率僅 10%、且診斷時 80–85% 已是局部晚期或轉移性[9]。臺大醫院腫瘤醫學部楊士弘醫師在健康電子報寫得很清楚：胰臟癌之所以難治，是因為早期幾乎沒症狀，發現時多半已是中晚期，腫瘤又喜歡黏在大血管旁、容易擴散到肝臟與腹腔[6]。

抽菸、喝酒、肥胖、糖尿病、慢性胰臟炎、家族史都是已知風險因子（NCCN 胰臟腺癌指引納入 cancer risk assessment 章節）[2]。但即使戒了菸、控制好血糖，胰臟癌還是會找上沒有任何危險因子的人。

過去三十年國際上最大的躍進，是把第一線化療從單藥 gemcitabine 一路升級到 FOLFIRINOX、白蛋白結合型 paclitaxel + gemcitabine（Gem-Nab）、NALIRIFOX 這類組合療法[2]。台灣自己也走出一條路：國家衛生研究院主導的 SLOG 配方（S-1 + leucovorin + oxaliplatin + gemcitabine），轉移性胰臟癌中位整體存活期推進到 11.4 個月，登上 Lancet[7]。

但 11.4 個月是「轉移性第一線」的數字。等到第一線失效進入第二線，文獻長期共識是中位存活期只剩 5–7 個月、客觀反應率不到 10%[1][2]。對病人和家屬，那是一個非常陡峭的下坡。

RAS 是什麼，為什麼這麼難打

要理解 daraxonrasib 為什麼是大事，得先講 RAS 蛋白（RAS protein）。

把 RAS 想像成細胞裡的油門。它有兩個位置：踩下去（active，與 GTP 結合）會把訊號往下傳給細胞核，命令細胞分裂；放開（inactive，與 GDP 結合）就停下來。正常細胞的 RAS 油門踩一下會自動回彈；KRAS 突變的癌細胞，這個油門卡死在踩到底的位置，細胞拚命分裂[5]。

RAS 突變在胰臟癌出現率高達 90% 以上[1]。聽起來應該是最理想的標靶，因為「目標多」。但科學家從 1980 年代開始研發 RAS 抑制劑，整整四十年沒有任何一支藥獲准。原因是 RAS 蛋白表面光滑，沒有傳統「口袋」可以讓小分子藥物嵌進去——它被歸類為「undruggable target」。

直到 2021 年，sotorasib 和 adagrasib 兩個 KRAS G12C 抑制劑突破了這道牆，2023 年起進入 NCCN 胰臟癌指引[2]。但 KRAS G12C 在胰臟癌只佔 1–2%[6]——剩下 88–90% 的 RAS 突變病人（最常見的是 G12D、G12V、G12R），手裡仍然沒有對應藥物。

NCCN 現行指引怎麼治轉移性胰臟癌第二線

根據 NCCN Pancreatic Adenocarcinoma v1.2026 指引中「Subsequent Therapy」章節（PANC-G p.60–62）[2]，體能狀態 ECOG 0–1 的轉移性胰臟癌第二線：

若一線是 gemcitabine 為主：preferred 是 fluorouracil + leucovorin + liposomal irinotecan（轉移性 Category 1）
若一線是 fluoropyrimidine 為主：preferred 是白蛋白結合型 paclitaxel + gemcitabine
biomarker-driven「useful in certain circumstances」：
- KRAS G12C 突變：sotorasib 或 adagrasib
- BRAF V600E：dabrafenib + trametinib
- NTRK 融合：entrectinib / larotrectinib / repotrectinib
- HER2 過度表現：fam-trastuzumab deruxtecan-nxki
- MSI-H / dMMR / TMB-H：pembrolizumab / dostarlimab
- RET 融合：selpercatinib

注意這份清單：KRAS 標靶部分只列 G12C[2]。也就是說，如果病人的 KRAS 突變是 G12D 或 G12V（佔絕大多數），按指引仍只能換另一組化療，沒有對應的口服標靶藥可選。

這就是 daraxonrasib 想要填補的缺口。

Daraxonrasib 跟前面的 KRAS G12C 標靶差在哪

Daraxonrasib（研發代號 RMC-6236）是 Revolution Medicines 開發的口服小分子，機制完全不一樣[1][5]：

比較項	Sotorasib / Adagrasib	Daraxonrasib
目標	KRAS G12C 一個位點	RAS G12D/V/R、G13、Q61 多個位點，含野生型
作用狀態	鎖住 inactive（GDP 結合）	鎖住 active（GTP 結合）
機制	共價抑制	與 cyclophilin A 形成 tri-complex 非共價抑制
適用胰臟癌比例	~1–2%	~90%（理論上）
給藥	口服	口服

換個比喻：過去的 G12C 抑制劑像是配了一把專屬鑰匙，只能開一種鎖；daraxonrasib 像是萬用鑰匙，能轉開大多數型號的 RAS 鎖頭。但「萬用」也意味著它連野生型 RAS 都會抑制——這帶來副作用上的代價（後面會講）。

NEJM 試驗結果：第二線客觀反應率 35%、中位存活期 13.1 月

這篇 5/7 刊登在 NEJM 的研究是 RMC-6236-001 phase 1–2 試驗（NCT05379985）的胰臟癌部分結果[1]。

研究設計：

多中心、open-label phase 1–2，共納入 168 名先前已治療的 RAS 突變晚期胰臟癌患者
起始劑量 10–400 mg PO QD，最終選定 300 mg/day 為 phase 3 推薦劑量
KRAS 突變範圍包含 G12D / G12V / G12R / G13 / Q61，G12C 不在主要分析子群

療效（300 mg、第二線、RAS G12 突變子群 n = 26）[1]：

客觀反應率（objective response rate, ORR） 35%（95% 信賴區間 17–56）
中位反應持續時間（median duration of response, mDOR） 8.2 個月
中位無惡化存活期（median progression-free survival, mPFS） 8.5 個月
中位整體存活期（median overall survival, mOS）13.1 個月

涵蓋 G12 / G13 / Q61 全部 RAS 突變子群（n = 38）：ORR 29%、mOS 15.6 個月[1]。

把這組數字放回歷史脈絡：胰臟癌第二線化療 ORR 通常 < 10%、mOS 5–7 月[1]。Daraxonrasib 大致把第二線存活期拉長了一倍。

安全性（全 168 人）[1]：

任何級別治療相關不良事件 96%、Grade ≥3 級 30%
常見副作用：皮疹、腹瀉、噁心、口腔黏膜炎、嘔吐、疲倦
沒有任何病人因副作用永久停藥
約半數需減劑量，但多數可恢復

副作用其實不算「乾淨」——皮膚跟 GI 反應發生率很高（這是 RAS pathway 抑制的 class effect）[1]。但 Grade ≥3 級「只」30%、且沒人因此停藥，對胰臟癌轉移性二線族群來說已是可接受的風險換益處。

Phase 3 RASolute 302 已 readout：中位存活期 13.2 vs 6.7 月

NEJM 的 phase 1–2 是單臂試驗，本質上不能跟化療對手「公平比較」。所以醫界一直在等 phase 3 隨機分組試驗 RASolute 302（NCT06625320）——daraxonrasib 隨機分組對比研究者選擇的標準化療[4]。

2026 年 4 月底，Revolution Medicines 釋出 phase 3 主要結果[3]：

全意向治療族群中位整體存活期 mOS 13.2 月 vs 化療 6.7 月
風險比（hazard ratio, HR） 0.40（p < 0.0001，統計上達顯著差異）
安全性與 phase 1–2 一致，沒有新的安全訊號

翻譯成白話：在隨機分組對比下，daraxonrasib 把死亡風險降低了 60%。這是胰臟癌轉移性第二線三十年來最大幅度的存活期改善之一。

NCCN 會不會收錄、什麼時候

短答：目前還沒。

NCCN Pancreatic Adenocarcinoma v1.2026 的「Useful in Certain Circumstances」KRAS 標靶部分仍只列 sotorasib 和 adagrasib（限 G12C）[2]。Daraxonrasib 還沒被收錄，主要原因是 phase 3 結果在 2026 年 4 月才出爐，指引更新與藥物核准通常需要 12–24 個月的時間。

對照 sotorasib 的時間軸：CodeBreaK 100 phase 2 結果 2021 年發表 → FDA 加速核准 → 2022 年進入 NCCN 胰臟癌指引「Useful in Certain Circumstances」。Daraxonrasib 若按類似節奏，最快 2027–2028 年進入 NCCN 並獲 FDA 核准。

對台灣病人的實務意義

要看這個藥對台灣病人今天意味著什麼，得拆三層：

1. NGS 基因檢測已給付：健保自 2024 年 5 月 1 日起給付實體癌 / 血癌的 NGS 檢測，胰臟癌列入給付癌種[8]。也就是說，現在病人可以用相對可負擔的代價檢測 KRAS 突變類型、確認自己是 G12D / G12V / G12R 還是 G12C，這是 daraxonrasib 未來上市後決定誰可以用的前提。

2. Daraxonrasib 在台灣尚未上市：截至 2026 年 5 月，daraxonrasib 沒有台灣食藥署核准、沒有健保給付，只能透過臨床試驗或恩慈療法（compassionate use）取得。如果有興趣參加臨床試驗，可以跟主治醫師討論轉介到台大、林口長庚、中榮、北榮等有腫瘤試驗能量的醫學中心。

3. 第一線治療策略不變：在 daraxonrasib 真的拿到台灣藥證前，新確診的轉移性胰臟癌仍然先走 FOLFIRINOX / NALIRIFOX / Gem-Nab / SLOG 等化療組合[2][7]。把 daraxonrasib 留作未來第二線的選項之一，是合理的策略思路（但這是醫師個別判斷、不是固定 protocol）。

不是萬靈丹的提醒

寫到這裡覺得很興奮，但還是要踩一下煞車——有幾件事這篇 NEJM 試驗還沒回答：

抗藥性會多快出現：Phase 1–2 的 mPFS 是 8.5 月，意味著大多數病人在 8–9 個月後腫瘤會再開始長。後續用什麼藥延續療效還沒答案
能不能跟化療或免疫合併：臨床前資料顯示 daraxonrasib 會改變腫瘤微環境、增加 T 細胞浸潤，與免疫療法合併可能有加乘——但這還在試驗中
能不能放在第一線：目前 phase 3 是第二線設計，第一線 daraxonrasib 取代或合併化療的 phase 3 還沒讀出
長期副作用 / 經濟負擔：上市後藥價多半會非常高，台灣健保如何納入、自費會在什麼級距，都還是未知數

這些問題對病人意味著：daraxonrasib 是一個重要的工具，但不是讓胰臟癌變成可治癒疾病的魔法。它把第二線中位存活期從 6 個月推到 13 個月，是巨大的進步，但離治癒還有距離。

Take-home

胰臟癌九成以上有 RAS 基因突變，但過去四十年只有 1–2% 的 G12C 有對應標靶藥；daraxonrasib 是首個能跨打 G12D/V/R 等多型 RAS 的口服藥[1][5]
NEJM phase 1–2 在第二線給出客觀反應率 ORR 35%、中位整體存活期 mOS 13.1 月；phase 3 RASolute 302 已宣告 mOS 13.2 vs 6.7 月、風險比 HR 0.40（死亡風險降 60%）——這是這個癌王三十年最大躍進之一[1][3]
NCCN v1.2026 還沒收錄 daraxonrasib、台灣健保也還沒給付，但 NGS 基因檢測已列入健保給付，先驗 RAS 突變類型、跟主治醫師討論臨床試驗，是現在病人能做的最具體準備[2][8]