LV.02 翻譯之塔：效果量｜Meta-analysis 冒險

本關目標

每個研究說的是不同的「方言」：有人報死亡人數、有人報住院天數、有人報量表分數、有人報存活曲線。Meta-analysis 要合併，第一步是把每個研究翻譯成同一種效果量（effect size），並附上它的變異數（variance）或標準誤（standard error, SE）。打完本關，你應該能：

寫出二分類資料 RR、OR、RD 的公式與變異數，並知道為什麼要在 log 尺度合併。
說明 OR 在事件常見時會比 RR 更遠離 1 的原因，避免本關 Boss「勝算倍率幻術師」的誤導。
分辨連續資料的 MD 與 SMD（Cohen’s d、Hedges’ g），知道何時該用哪一個。
知道 time-to-event 資料為什麼要用 ln HR。
依資料型態與臨床問題，選出合適的效果量。

一個貫穿全站的觀念：MA 合併的永遠是「效果量 yᵢ + 它的變異數 vᵢ」這一對數字。 後面的模型、權重、異質性，全都建立在這一對數字上（Cochrane Handbook 第 6、10 章）。

一、二分類資料（binary outcome）

2×2 表與記號

每個研究整理成一張 2×2 表：

	有事件	無事件	合計
治療組	a	b	n₁ = a + b
對照組	c	d	n₂ = c + d

兩組的風險（risk）分別是 p₁ = a / n₁、p₂ = c / n₂。

三種效果量的公式

Risk ratio (RR)       RR = p1 / p2
                      ln RR 的變異數 ≈ 1/a − 1/n1 + 1/c − 1/n2

Odds ratio (OR)       OR = (a/b) / (c/d) = ad / bc
                      ln OR 的變異數 ≈ 1/a + 1/b + 1/c + 1/d

Risk difference (RD)  RD = p1 − p2
                      RD 的變異數 ≈ p1(1−p1)/n1 + p2(1−p2)/n2

（變異數為大樣本近似公式；Cochrane Handbook 第 6 章。）

實際算一個：ex1 的 Aronson 1948

ex1 BCG 資料的第一個試驗（Aronson 1948）：疫苗組 4 人得 TB、119 人沒得；對照組 11 人得 TB、128 人沒得。代入 RR 公式：

ln RR = ln[(4/123) / (11/139)]
var   = 1/4 − 1/123 + 1/11 − 1/139

metafor 的 escalc(measure = "RR") 算出來的結果是 yᵢ = −0.8893、vᵢ = 0.3256（output.txt）。yᵢ 是負的，代表疫苗組風險較低；vᵢ 很大，是因為事件數只有 4 和 11——變異數主要由事件數決定，事件越少越不精確。對照同一份輸出中的 TPT Madras 1980：每組各有約 500 個事件，vᵢ 只有 0.0040。

library(metafor)
dat <- escalc(measure = "RR", ai = tpos, bi = tneg, ci = cpos, di = cneg, data = dat.bcg)
dat[, c("author", "year", "yi", "vi")]   # yi = ln RR, vi = 變異數

為什麼要取 log

RR 與 OR 是比值：RR = 0.5 與 RR = 2 代表「同樣大小、方向相反」的效果，但在原尺度上，0.5 距離 1 只有 0.5，2 距離 1 卻有 1，不對稱。取 log 之後 ln 0.5 = −0.693、ln 2 = +0.693，對稱於 0，且抽樣分布較接近常態。所以：

Ratio 類效果量一律在 log 尺度合併，最後再取 exp 轉回原尺度報告。 forest plot 的橫軸用 log 刻度也是這個原因。

RD 本身是差值，直接在原尺度合併。

互動：切換 RR 與 OR

下面的練功台已載入 BCG 的 13 個 2×2 表。試著在 RR 與 OR 之間切換，觀察合併結果與各試驗點估計有什麼變化；再想想看：哪幾個試驗的事件率比較高？（提示：看看 Stein & Aronson 1953 的對照組。）

研究	治療 e	治療 n	對照 e	對照 n	刪除

研究數 k: 13
τ²（REML）: 0.3132
τ: 0.560
Q (df = 12): 152.23
Q 的 p 值: < 0.001
H²: 12.86

I²（研究間異質性占比）92.2%

模型	合併 RR	95% CI	p
Fixed (IV)	0.65	0.60 – 0.70	< 0.001
Random (REML)	0.49	0.34 – 0.70	< 0.001
預測區間		0.15 – 1.55

Random-effects 合併結果：95% CI 未跨過 1，達統計顯著。預測區間代表「下一個類似研究」的真實效應可能落點，目前跨過 1。

CI 與預測區間採常態分位數（同 metafor 預設）；t 分布版預測區間（Higgins 2009, df = k − 2）： 0.13 – 1.78。任一格為 0 時四格各加 0.5。

切到「yi / SE」模式（或按「轉成 yi/SE」）即可拖曳研究。

方塊大小 ∝ random-effects 權重；紅色菱形下方細條為預測區間。

二、Boss 戰：OR 不是 RR

Odds 與 risk 的差別

Risk（風險） = 事件數 / 總人數。10 人中 2 人發生 → risk = 0.2。
Odds（勝算） = 事件數 / 未發生數。10 人中 2 人發生 → odds = 2/8 = 0.25。

事件罕見時，未發生數 ≈ 總人數，所以 odds ≈ risk，OR ≈ RR。事件常見時兩者就分家了。

一張表看懂「OR 誇大 RR」

假設治療都讓風險變成原本的一半或三分之二，但 baseline risk 不同（以下為依公式計算的教學示例，可用下方 R code 重現）：

對照組風險	治療組風險	RR	OR
4%	2%	0.50	0.49
40%	20%	0.50	0.375
60%	40%	0.667	0.444

rr_or <- function(p1, p0) c(RR = p1 / p0, OR = (p1 / (1 - p1)) / (p0 / (1 - p0)))
round(rr_or(0.02, 0.04), 3); round(rr_or(0.20, 0.40), 3); round(rr_or(0.40, 0.60), 3)

規律：OR 永遠比 RR 離 1 更遠（RR 小於 1 時 OR 更小，RR 大於 1 時 OR 更大），而且事件越常見、效果越大，差距越明顯。Zhang & Yu 1998 指出當 outcome 發生率超過約 10% 時，OR 就不再適合近似 RR；Davies 1998 則說明在 baseline risk 低、效果不大的情況下兩者很接近，嚴重偏離主要出現在事件常見且效果大的時候。

臨床上最常見的錯誤：把 OR 0.375 說成「風險降低 62.5%」。風險實際上是降低 50%（RR 0.50）。要講「風險降低幾 %」，用的是 RR（1 − RR）。

那為什麼還要用 OR？

OR 有幾個數學上的優點（Deeks 2002；Cochrane Handbook 第 6 章）：

對稱性：把「事件」與「非事件」互換，OR 只是變成倒數；RR 則不然（「死亡的 RR」與「存活的 RR」不是倒數關係）。
數值範圍不受限：RR 套用到高 baseline risk 族群時，可能算出超過 100% 的預測風險；OR 不會。
case-control study 只能估 OR；logistic regression 的輸出也是 OR。

所以 OR 不是「錯的」，只是不能當 RR 讀。

相對效果 vs 絕對效果

	相對效果（RR、OR）	絕對效果（RD、NNT）
跨研究一致性	通常較一致	常隨 baseline risk 變動
臨床溝通	不直觀（「降低 50%」可能是 2%→1%）	直觀（每治療 N 人可避免 1 個事件）

Deeks 2002 以大量 Cochrane SR 做實證比較，發現平均而言 RR 與 OR 模型比 RD 更一致。實務上的常見做法是：用相對效果量合併，再把合併 RR / OR 套用到目標族群的 baseline risk，換算成絕對效果。這也是 GRADE Summary of Findings 表呈現二分類 outcome 的方式（Guyatt 2013）。NNT 不要用「把所有試驗人數加總」算（第 1 關提過的 Simpson’s paradox；Altman & Deeks 2002）。

另外要注意 RR 的方向不對稱：「降低死亡的 RR」與「提高存活的 RR」在不同 baseline risk 下的行為不同，Deeks 2002 討論了該選哪一個方向，結論是要結合實證與臨床判斷，而不是只看哪個模型的異質性檢定比較好看。

三、連續資料（continuous outcome）

MD：mean difference

所有研究用同一個單位（mmHg、天、kg）測量時，用 MD：

MD = M1 − M2
var(MD) = SD1²/n1 + SD2²/n2

MD 的好處是直接用原始單位解讀，讀者馬上能判斷有沒有臨床意義。

SMD：standardized mean difference

不同研究用不同量表測同一個概念（例如憂鬱程度用 HAM-D、BDI、MADRS），單位無法直接比，就把差值除以標準差，變成「差了幾個 SD」：

Cohen's d = (M1 − M2) / S_pooled
S_pooled  = sqrt( [(n1−1)SD1² + (n2−1)SD2²] / (n1 + n2 − 2) )

Hedges' g = J × d,  J ≈ 1 − 3 / (4(n1 + n2) − 9)
var(g)   ≈ (n1 + n2)/(n1 n2) + g² / (2(n1 + n2))

Cohen’s d 在小樣本會高估效果，Hedges’ g 乘上校正因子 J 修正這個偏誤。J 越接近 1 表示校正越少；樣本越小 J 越小。metafor 的 escalc(measure = "SMD") 預設輸出的就是 Hedges’ g（用精確公式計算 J，上面的 J 是近似式）。

ex4：同一份資料，MD 與 SMD 並列

ex4 是 dat.normand1999：專科中風照護 vs 一般照護，outcome 是住院天數（9 組比較）。所有研究單位都是「天」，其實只需要 MD；這裡並列 SMD 純粹為了教學。

效果量	合併估計（random-effects, REML）	95% CI	p
MD（天）	−15.1 天	−32.6 至 2.4	0.091
SMD（Hedges’ g）	−0.537	−1.142 至 0.068	0.082

兩種效果量的結論方向一致：點估計偏向專科照護住院較短，但 95% CI 都跨 0，未達統計顯著。這不等於「兩種照護一樣」，只代表這批資料無法排除「沒有差別」也無法排除「有明顯差別」。

校正因子 J 在 ex4 中的範圍約 0.960–0.998：最小的是 Montreal-Home（總樣本數 21，J = 0.960），最大的是 Edinburgh（總樣本數 311，J = 0.998）。這正好示範「樣本越小，校正越多」。

SMD 的三個陷阱

SMD 受族群 SD 影響。 同樣的 MD，在 SD 很小的族群（例如嚴格篩選的試驗）會得到較大的 SMD。所以 SMD 的差異可能來自族群同質性不同，而不是療效不同。
Cohen 的 0.2 / 0.5 / 0.8 只是慣例。 它不是臨床標準；判斷有沒有臨床意義，應回到 outcome 的 MCID，或把 SMD 乘以一個代表性 SD 轉回原始單位。
變化量（change score）與最終值（final value）不能用 SMD 混合合併。 兩者的 SD 不同（變化量的 SD 通常較小），標準化後不可比；MD 則可以把兩者放在同一個 MA 裡（Cochrane Handbook 第 10 章）。

另外，量表方向要一致：若有的量表「分數越高越好」、有的「越高越差」，要先把其中一邊乘以 −1（第 3 關）。

二分類與連續混在一起怎麼辦

有的研究報「改善人數」，有的報「量表平均分數」。Chinn 2000 提出一個簡單換算：ln OR ÷ 1.81 ≈ SMD（1.81 ≈ π/√3，來自 logistic 分布的標準差）。這個轉換假設潛在的連續變數在兩組有相同的變異，應該作為補充分析或 sensitivity analysis，而不是預設做法。

四、Time-to-event 資料：HR

存活分析（死亡、復發、住院前的時間）的效果量是 hazard ratio（HR）。和 RR、OR 一樣是比值，所以以 ln HR 與其 SE 合併。

為什麼不直接數「研究結束時死了幾個人」算 RR？因為：

各研究追蹤時間不同，累積事件數不可比；
會丟掉 censoring（設限）的資訊與事件發生的時間點。

Tierney 2007 整理了從已發表文章取得 ln HR 與 SE 的實用方法，包括從 HR 的 CI、log-rank 檢定的 p 值或 O − E 統計量，甚至從 Kaplan-Meier 曲線回推。第 3 關會示範公式。

解讀 HR 時要記得：HR 描述的是「瞬時事件率」的比值，HR 0.75 不等於「風險降低 25%」或「存活時間延長 25%」。若要和病人溝通，比較好的方式是配合 baseline 存活率，換算成某個時間點的絕對差異。

五、選擇效果量：一張決策表

資料型態	首選	何時考慮其他	主要陷阱
二分類，RCT	RR（或 OR）	需要絕對效果溝通 → 合併後換算 RD / NNT	OR 當 RR 讀；RR 方向（benefit vs harm）
二分類，case-control	OR	—	只能估 OR
二分類，罕見事件	OR / RR（第 4 關的 MH、Peto）	零事件研究的處理要事前規定	continuity correction 不是中性的
連續，同單位	MD	—	變化量與最終值的 SD 不同
連續，不同量表	SMD（Hedges’ g）	可轉回原始單位解讀	受族群 SD 影響；Cohen 分級不是臨床標準
Time-to-event	ln HR	—	用累積事件數會丟失時間資訊
診斷準確度	sensitivity / specificity（雙變量模型）	見第 11 關	不能各自單獨合併

選擇原則（Cochrane Handbook 第 6、10 章；Deeks 2002）：

事前在 protocol 中決定，不要看了結果才挑「顯著」的效果量。
優先考慮跨研究可能較一致的指標（通常是相對效果）。
同時考慮讀者能不能正確解讀：最後的報告應同時給相對與絕對效果。

常見錯誤與誤讀

誤讀	比較精確的說法
「OR 0.4 = 風險降低 60%」	只有事件罕見時才近似；事件常見時 OR 會誇大相對風險的變化
「ratio 直接平均就好」	Ratio 要在 log 尺度合併，再轉回原尺度
「SMD 0.5 = 中等臨床效果」	Cohen 分級是慣例；臨床意義要看 MCID 或轉回原始單位
「HR 0.75 = 存活時間多 25%」	HR 是瞬時事件率的比值，不是存活時間或累積風險的比值
「MD 未達顯著 = 兩組相同」	只代表未偵測到統計顯著差異；看 CI 是否仍包含有臨床意義的效果
「變化量和最終值都轉成 SMD 就能合併」	兩者 SD 不同，SMD 不可混合；MD 才可以

本關重點小抄

MA 合併的是 (yᵢ, vᵢ)：效果量 + 變異數。
RR = p₁/p₂；OR = ad/bc；RD = p₁ − p₂。 Ratio 類在 log 尺度合併。
變異數主要由事件數決定：Aronson 1948 的 vᵢ = 0.3256，TPT Madras 1980 的 vᵢ = 0.0040。
OR 永遠比 RR 離 1 更遠；事件常見（約 > 10%）且效果大時差距明顯。
相對效果合併、絕對效果溝通（GRADE SoF 的做法）。
同單位用 MD，不同量表用 SMD（Hedges’ g）；SMD 受族群 SD 影響，Cohen 分級不是臨床標準。
ln OR ÷ 1.81 ≈ SMD（Chinn 2000），當作補充分析。
Time-to-event 用 ln HR + SE，不要改數累積事件。

翻譯之塔：效果量