LV.03 鍊金工坊：從萃取到效果量

本關目標

上一關學會了效果量的公式，但現實是殘酷的：論文很少剛好給你 yᵢ 和 vᵢ。有人只給 CI、有人只給 p 值、有人給 median 和 IQR、有人把同一個試驗拆成三列。本關 Boss「缺值煉金術士」專門把殘缺的資料變成看似完整、實則有毒的數字。打完本關，你應該能：

從 CI、p 值、SE 回推效果量的 SE，並知道 ratio 與 difference 的公式差在哪裡。
用 Hozo 2005、Wan 2014、Luo 2018 的方法，從 median、IQR、range 估計 mean 與 SD，並說出它們的前提與限制。
辨認 unit-of-analysis error（分析單位錯誤）：cluster RCT、crossover trial、多臂試驗、同一試驗拆成多列。
處理零事件、量表方向不一致、單位不同等常見前處理問題。

萃取表怎麼設計、雙人萃取怎麼做，是 SR 站的主題（深入請看 → SR 站第 7 關資料萃取）。本關專注在「拿到數字之後，怎麼把它變成可以合併的 (yᵢ, vᵢ)」。

第一原則：能聯絡作者就先聯絡作者。 以下所有公式都是「次佳方案」，都帶有假設。每一個用公式估計或插補的數字，都應該在 methods 寫明來源，並在 sensitivity analysis 中檢查結論是否依賴它（Cochrane Handbook 第 6、10 章）。

一、從 CI 回推 SE

公式

95% CI 是「估計值 ± 1.96 × SE」，所以 CI 的寬度 = 2 × 1.96 × SE = 3.92 × SE：

差值類（MD、RD、SMD）：   SE = (UL − LL) / 3.92
比值類（RR、OR、HR）：    SE = (ln UL − ln LL) / 3.92    ← 先取 log！

比值類的 CI 只有在 log 尺度上才是對稱的，所以一定要先取 log。這是最常見的萃取錯誤之一。若 CI 不是 95%，把 3.92 換成對應的 2 × z（90% CI 用 2 × 1.645 = 3.29）。

Time-to-event 資料也是同一個公式：SE(ln HR) = (ln UL − ln LL) / 3.92（Tierney 2007）。

用 ex1 的結果驗算一次

第 4 關會算出 BCG 資料的 random-effects 合併結果：RR 0.489（95% CI 0.344–0.696），R 回報的 ln RR 的 SE 是 0.1798（results.json：se = 0.17978153）。假裝我們只看到論文上的 RR 與 CI，自己回推一次：

(log(0.69616608) - log(0.34407429)) / (2 * qnorm(0.975))
# 0.1798  ← 與 metafor 回報的 SE 一致

這個驗算的意義是：當原始分析在 log 尺度用常態近似計算 CI 時，CI → SE 的回推是精確的。如果原始研究的 CI 是用其他方法算的（例如 exact CI、t 分布、bootstrap），回推只能算近似。

單組平均值的 CI → SD

若論文只給某一組的 mean 與其 95% CI：

SD = √n × (UL − LL) / 3.92        （大樣本）

樣本數小（例如每組少於 60 人）時，CI 通常是用 t 分布計算，應把 3.92 換成 2 × t₀.₉₇₅, n−1（Cochrane Handbook 第 6 章）。

二、從 p 值、SE、t 值回推

p 值 → SE

若論文只給點估計與精確 p 值（雙尾）：

z  = Φ⁻¹(1 − p/2)                 （Φ⁻¹ 是標準常態分布的反函數）
SE = |估計值| / z                 （比值類用 |ln 估計值|）

Altman & Bland 2011 在 BMJ 的 Statistics Notes 說明了這類由 p 值反推 CI 的方法。再用 ex1 驗算：random-effects 的 ln RR = −0.7145，z 值 = −3.9744（output.txt），所以 SE = 0.7145 / 3.9744 = 0.1798，與上面一致。

p <- 0.00007054                  # results.json 的 random_reml$p
z <- qnorm(1 - p / 2)            # 約 3.974
0.71453235 / z                   # 約 0.1798

注意事項：

「p < 0.05」「p < 0.001」不能用：不等式只給上限，回推出來的 SE 不準確。
p 值四捨五入到兩位（例如 p = 0.04）時，誤差可能不小，要標記為近似值。
若原始檢定用的是 t 檢定且自由度小，應改用 t 分布反推。

SE → SD

SD = SE × √n                      （單組平均值的 SE）

論文常把 SE 和 SD 混用，或在表格下方才註明「mean ± SEM」。萃取前務必確認報告的是 SD 還是 SE；若某研究的 SD 比其他研究小很多（例如只有十分之一），很可能是把 SE 當成 SD。

Time-to-event 的其他來源

Tierney 2007 整理了從不完整報告取得 ln HR 的方法，例如由 log-rank 檢定的 O − E（observed minus expected）與其變異數 V：

ln HR = (O − E) / V
SE(ln HR) = 1 / √V

若連這些都沒有，還可以從 Kaplan-Meier 曲線讀點回推，但誤差較大，建議放在 sensitivity analysis。

三、Median / IQR / range → mean / SD

很多臨床研究（尤其 outcome 偏態時，例如住院天數、ICU 天數、生物標記）只報 median。Meta-analysis 的 MD 與 SMD 需要 mean 與 SD，於是有了一系列估計方法。

三種報告情境

情境	論文給了什麼
S1	min、median、max、n
S2	min、Q1、median、Q3、max、n
S3	Q1、median、Q3、n

方法演進

Hozo 2005：最早被廣泛使用的方法，只用 median 與 range（S1），不假設分布形狀。估計 mean 的公式為 (a + 2m + b) / 4（a = min，m = median，b = max）。估計 SD 時依樣本數分段：作者模擬結果建議小樣本用其提出的公式，15 < n ≤ 70 用 range / 4，n > 70 用 range / 6。

Wan 2014：指出 Hozo 的 SD 估計沒有好好利用樣本數，改用常態分布下的期望值，讓除數隨 n 平滑變化；並補上 S2、S3（有 IQR）的公式：

S1：SD ≈ (b − a) / ξ(n),   ξ(n) = 2 Φ⁻¹[(n − 0.375) / (n + 0.25)]
S3：SD ≈ (Q3 − Q1) / η(n), η(n) = 2 Φ⁻¹[(0.75n − 0.125) / (n + 0.25)]

n 很大時 η(n) 趨近 1.35，這就是常聽到的「IQR / 1.35 ≈ SD」的來源。

Luo 2018：針對 mean 的估計提出最佳化權重，讓 median 與「中段範圍」的權重隨樣本數平滑變化，改進 Hozo 與 Wan 的 mean 公式。以 S3 為例：

S3：mean ≈ w × (Q1 + Q3)/2 + (1 − w) × median,   w = 0.7 + 0.39/n
S1：mean ≈ w × (a + b)/2   + (1 − w) × median,   w = 4 / (4 + n^0.75)

（以上 Wan 與 Luo 的公式，已用 metafor 4.8 的 conv.fivenum() 預設方法逐一核對結果一致。）

在 R 裡怎麼做

不必手算。metafor 的 conv.fivenum() 預設就是「mean 用 Luo、SD 用 Wan（五數齊全時用 Shi 等人的方法）」：

library(metafor)
# 教學用的虛構數字：某研究只報告 n = 60，median 30，IQR 24–37
conv.fivenum(q1 = 24, median = 30, q3 = 37, n = 60)
#       mean       sd
#   30.35325 9.874573

# 若只有 min / median / max：15、30、52
conv.fivenum(min = 15, median = 30, max = 52, n = 60)
#       mean       sd
#   30.54777 7.999795

同一組 S1 數字若用 Hozo 的 mean 公式 (15 + 2×30 + 52)/4，得到 31.75；用 Luo 的方法得到 30.55。不同方法給出不同的估計值，而這個差距相對於該 outcome 的 SD 並不能忽略；在研究數少的 MA 裡，這類差異可能影響結論，所以 methods 要寫明用了哪個方法。

實際使用時，把 conv.fivenum() 套在整個萃取資料框上，它會只補缺 mean/SD 的那幾列，並預設對每列做偏態檢定，偏態顯著的研究不會被估計。

這些方法的限制

都假設資料近似常態。 偏態越嚴重，估計越不可靠。諷刺的是：作者之所以報 median，往往正是因為資料偏態。
估計的 SD 是「點估計」，它本身的不確定性沒有被傳遞到 MA 裡。 估計值被當成真值使用，MA 的精確度會被略微高估。
偏態資料的 mean 本身可能不是好的摘要。 若多數研究都報 median，也許該考慮用其他效果量（例如 ratio of means 搭配 log 轉換），或把 outcome 放進 sensitivity analysis。

建議做法：在 protocol 中預先寫好「遇到 median 時用哪個方法」，結果中標記哪些研究是估計值，並做「排除估計值研究」的 sensitivity analysis（第 8 關）。

四、Unit-of-analysis error：一個人只能算一次

Meta-analysis 的前提是：每個納入的效果量都來自獨立的資料，且每個病人只被計算一次。違反這一點，該研究的 SE 會被低估、權重會被灌水。Cochrane Handbook 第 23 章專門處理這類「非標準設計」。

1. Cluster RCT

隨機分派的單位是診所、學校、病房，而不是個人。同一 cluster 內的人彼此相似，資訊量少於同數量的獨立個人。若論文用個人層級分析而沒有考慮 clustering，需要校正：

design effect (DE) = 1 + (M − 1) × ICC
有效樣本數 = n / DE        （二分類資料：事件數與人數都除以 DE）

M 是平均 cluster 大小，ICC 是 intracluster correlation coefficient。ICC 若論文沒報，可借用類似研究或外部資料，並做 sensitivity analysis 測試不同 ICC 的影響。

舉例（Quiz 第 3 題）：每 cluster 50 人、ICC 0.02，DE = 1 + 49 × 0.02 = 1.98，有效樣本數約只有原本的一半。ICC 看起來很小，但 cluster 越大，DE 放大得越快。

2. Crossover trial

每位受試者先後接受兩種治療。Elbourne 2002 整理了 crossover trial 納入 MA 的方法學問題：

最理想：用配對分析（paired analysis）的結果，例如受試者內差值的 mean 與 SE。它利用了「自己和自己比」的精確度。
論文只報兩期各自的 mean 與 SD 時：若當成平行組試驗處理，會忽略受試者內相關，SE 被高估（權重偏低、偏保守），且同一批人被當成兩組；需要受試者內相關係數才能正確換算，通常得借用或假設。
只取第一期資料：等同一個平行組試驗，可避開 carry-over effect（前一期治療殘留效果），但浪費資料，且可能有選擇性報告的問題。
適用性：crossover 設計只適合穩定的慢性疾病與效果可逆的治療；對急性、可治癒或不可逆 outcome（例如死亡）不適用。

Elbourne 2002 也指出 crossover trial 的報告品質常常不足，使得正確納入很困難——這時又回到第一原則：聯絡作者。

3. 多臂試驗（multi-arm trial）

一個試驗有 A、B、安慰劑三臂，而你的 MA 問「藥物 vs 安慰劑」。錯誤做法：把 A vs 安慰劑、B vs 安慰劑當成兩個研究放進同一個 MA——安慰劑組的病人被算了兩次。常見的處理（Cochrane Handbook 第 23 章）：

做法	說明
合併相關的臂	把 A、B 合成「藥物組」再與安慰劑比較（連續資料用下方合併公式；二分類直接加總事件數與人數）
拆分共用對照組	把安慰劑組的人數（與事件數）平分給兩個比較，兩個比較都放進 MA；可減少重複計算，但兩者仍不完全獨立
只選一臂	依事前規則（例如最接近其他試驗的劑量）選一臂；不可事後挑結果好看的那一臂
Network meta-analysis	需要同時比較所有臂時使用，模型會正確處理多臂相關（第 11 關）

4. 同一試驗拆成多列：ex4 的 Orpington

ex4（dat.normand1999，專科中風照護 vs 一般照護的住院天數）是一個真實的教學陷阱：資料中 Orpington 出現三列（Mild、Moderate、Severe），它們是同一個試驗依嚴重度分層，不是三個獨立試驗。

合併多組 mean/SD 要用的公式（同時考慮組內與組間變異）：

N = Σ nⱼ
M = Σ nⱼ Mⱼ / N
SD = sqrt( [ Σ (nⱼ − 1) SDⱼ² + Σ nⱼ (Mⱼ − M)² ] / (N − 1) )

ex4 的 R code 就是這樣寫的：

pool_arm <- function(n, m, s) {   # combine groups: total n, mean, SD
  N <- sum(n); M <- sum(n * m) / N
  V <- (sum((n - 1) * s^2) + sum(n * (m - M)^2)) / (N - 1)
  c(n = N, m = M, sd = sqrt(V))
}

結果對照（ex4/results.json）：

分析	k	Hedges’ g（95% CI）	p
原始資料（三層當三個研究）	9	−0.537（−1.142 至 0.068）	0.082
Orpington 三層合併為一個研究	7	−0.227（−0.619 至 0.164）	0.255

兩個分析都未達統計顯著，但合併後點估計明顯縮小（−0.537 → −0.227）。原因是 Orpington 的中度與重度層各自的 g 很大（−2.32、−1.89），拆成三列時等於讓同一個試驗投了三票。這類問題在萃取階段就應處理，而不是等到分析時才發現。

5. 同一研究的多個 outcome、多個時間點

同一個試驗報了 3 個月與 12 個月的結果、或同一個概念用兩個量表測——一個 MA 只放一個。選哪一個要在 protocol 中事先規定（例如「最接近 12 個月的時間點」「量表優先順序清單」），以避免選擇性挑選結果（SR 站第 3 關 protocol、第 8 關 RoB 的 selective reporting）。

五、其他常見前處理問題

零事件（zero cells）

某一組事件數為 0 時，ln OR、ln RR 與其變異數無法計算。軟體的預設通常是在 2×2 表的每格加 0.5（continuity correction，連續性校正）。但這不是中性的操作：

Sweeting 2004 的模擬研究比較了固定加 0.5 與兩種替代校正（依對側組人數調整、依其他研究的合併效果估計），替代校正在幾乎所有情境下表現都優於固定校正；兩組人數越不平衡，各方法的結果差異越大。作者建議例行以多種方法與校正方式做 sensitivity analysis。
Bradburn 2007 用模擬比較多種稀有事件的合併方法，發現資料稀疏時多數常用方法都有偏誤，其中 inverse variance、DerSimonian-Laird 的 OR 與 RD，以及加 0.5 校正的 Mantel-Haenszel OR 偏誤最大；不加零格校正的 MH OR、logistic regression 與 exact method 表現相近。
兩組都是 0 事件的研究：在 OR、RR 的合併中不提供效果方向的資訊，常見軟體預設會排除；RD 則可以納入。

處理原則：在 protocol 中事先規定零事件的處理方式，並以不同方法做 sensitivity analysis。第 4 關的 Mantel-Haenszel 方法在稀疏資料下不需要校正就能計算（只要不是所有研究都零事件）。

量表方向與單位

方向：有的量表分數越高越好，有的越高越差。合併前把其中一邊乘以 −1，並在 forest plot 標示「左邊有利於治療」或「右邊有利於治療」。
單位：mg/dL 與 mmol/L、天與小時，要先統一。SMD 不需要統一單位，但 MD 需要。

ITT 與分母

二分類資料的分母，原則上用隨機分派的人數（intention-to-treat）；若論文只給 per-protocol 分析，要記錄下來並在 RoB 的 missing outcome data domain 中評估（Cochrane Handbook 第 6、8 章；RoB 評估見 SR 站 LV.08）。

缺 SD 的最後手段

若完全無法回推 SD，可考慮借用其他相似研究的 SD 插補。這是最弱的做法，必須標記並做 sensitivity analysis。

六、萃取資料的一份標準格式

建議把每個比較整理成一列，保留原始數字與轉換來源，方便稽核與重現：

# 前兩列取自 ex4（dat.normand1999）的原始數字；第三列示範「論文只給 median/IQR」的研究
dat <- data.frame(
  study    = c("Edinburgh", "Umea", "Study X (median only)"),
  n1i = c(155, 110, 60), m1i = c(55, 21, NA), sd1i = c(47, 16, NA),
  n2i = c(156, 183, 60), m2i = c(75, 31, NA), sd2i = c(64, 27, NA),
  source   = c("ex4 data", "ex4 data", "median/IQR -> conv.fivenum()"),
  flag_est = c(FALSE, FALSE, TRUE)   # 估計值標記，供 sensitivity analysis 使用
)
# Study X 的 mean/SD 用 conv.fivenum() 補上後再算效果量：
# dat <- escalc(measure = "MD", m1i = m1i, sd1i = sd1i, n1i = n1i,
#               m2i = m2i, sd2i = sd2i, n2i = n2i, data = dat)

關鍵欄位：source（數字從哪裡來）與 flag_est（是否為估計值）。最後的 sensitivity analysis 可以直接 subset = !flag_est。

常見錯誤與誤讀

錯誤	正確做法
比值類用 (UL − LL) / 3.92 算 SE	先取 log：(ln UL − ln LL) / 3.92
用「p < 0.05」反推 SE	只有精確 p 值才能反推
把 SE 當 SD 萃取	確認表格註記；SD 異常小時要懷疑
median 直接當 mean、IQR 直接當 SD	用 Wan / Luo 方法估計，並標記、做 sensitivity analysis
多臂試驗的共用對照組重複計算	合併臂、拆分對照組，或改用 NMA
同一試驗的分層當成多個研究	先用合併公式整併（ex4 Orpington）
Cluster RCT 未校正 clustering	以 design effect 縮小有效樣本數
零事件一律加 0.5 不說明	事前規定方法並做 sensitivity analysis

本關重點小抄

第一原則：先聯絡作者。 公式都是次佳方案，估計值要標記、要做 sensitivity analysis。
CI → SE：差值 (UL − LL)/3.92；比值 (ln UL − ln LL)/3.92。ex1 驗算：0.344–0.696 → SE 0.1798，與 metafor 一致。
p → SE：z = Φ⁻¹(1 − p/2)，SE = |估計值|/z；不等式 p 值不能用。
SE → SD：SD = SE × √n。
Median/IQR → mean/SD：Hozo 2005 → Wan 2014（SD，考慮 n）→ Luo 2018（mean，最佳權重）；R 用 metafor::conv.fivenum()；前提是近似常態。
Unit-of-analysis：cluster 用 DE = 1 + (M − 1)ICC；crossover 優先用配對分析；多臂不要重複計算對照組；同一試驗的分層先整併（ex4：g 從 −0.537 變 −0.227，兩者都未達統計顯著）。
零事件：0.5 校正不是中性的，事前規定 + sensitivity analysis。

鍊金工坊：從萃取到效果量