網絡統合分析：間接比較與治療排名

一張表上會出現從來沒有人比較過的兩種藥

臨床問題常常長這樣：治這個病有十種藥，但沒有任何一篇試驗把第一種跟第七種擺在一起比過。網絡統合分析（network meta-analysis, NMA）處理的就是這件事——把所有試驗接成一張圖，節點是治療，邊是「真的有人做過的頭對頭比較」，然後利用共同對照把沒有連線的那些配對推算出來。

推算靠的是一個很單純的減法。如果有 A 對 B 的試驗、也有 C 對 B 的試驗，那麼

這條式子在算術上永遠成立，但它要成為對 A 與 C 的有效比較，需要兩個假設：

• 傳遞性（transitivity）：那些會修飾治療效果的因子（病情嚴重度、年齡、背景用藥、追蹤長度、結果定義）在 A 對 B 與 C 對 B 這兩群試驗裡分布得夠像，共同對照 B 在兩邊可以互換。這是一個關於臨床與方法學的判斷，不是一個檢定。
• 一致性（consistency）：同一個配對的直接證據與間接證據估的是同一個量。它是傳遞性在統計上唯一看得到的那一面——而且只在同時有直接與間接兩條路的配對上看得到。

本頁用 metadat::dat.senn2013：26 篇降血糖藥的隨機試驗、10 種處置（含安慰劑）、合計 6646 名參與者，結果變項是 HbA1c 的改變量（percentage points），數值越低越好。

原始資料是 arm-based 長格式，一列一個試驗組，共 53 列；netmeta 要的是 contrast-based，所以第一步一定是 pairwise()。轉出來是 28 個對比：25 篇兩臂試驗各貢獻一個，剩下那篇三臂試驗貢獻 choose(3, 2) 個。

證據網絡：先看哪些配對真的有人試過

三個要先確認的數字：

1. 網絡是連通的。 netconnection() 報 1 個子網絡——只要多於一個，就不存在「把所有治療放在同一張表上比較」這件事，該分開做。
2. 設計（design）有 15 種，也就是 15 種不同的臂組合。其中 placebo:acarbose:metformin 是唯一的三臂設計。
3. 有直接證據的配對只有 15 個。 10 種治療兩兩相比共 45 個配對，所以有 30 個配對完全沒有頭對頭試驗。

第三點是整張網絡圖最重要的資訊，而它是網絡圖裡唯一不會被畫出來的東西：沒有邊的地方看不見。讀網絡圖時要主動去數哪些配對是空的，而不是欣賞連起來的那些。

合併之後：league table 與它的異質性

模型是隨機效應的 netmeta（廣義最小平方），效果指標是平均差（MD），參考組是 placebo，並告訴模型數值越小越好（small.values = "desirable"）。

異質性的部分：τ² = 0.109、τ = 0.330、I² = 81.4%（72.0% 到 87.7%）。整體 Q = 97.0（df = 18, p < 0.001），其中屬於設計內異質性的部分是 Q = 74.4（df = 11, p < 0.001）。

一個 I² 只告訴你「離散有多少比例不是抽樣誤差」，不告訴你它住在哪裡。設計層級的分解就告訴你了——下表只列出有兩篇以上試驗、因此算得出設計內 Q 的那 5 個設計：

設計內異質性有 57% 來自 placebo:metformin 一個設計（Q = 42.2，df = 2），再加上 placebo:rosiglitazone 就佔掉 85%。這比「I² 等於 81%」有用得多：它指出該去讀哪幾篇試驗的收案條件，而不是叫你對整個網絡失去信心。這一整套指標各自在講什麼，在異質性：I²、τ² 與預測區間那頁。

League table 是節錄，而且它不告訴你哪一格是空的

完整的 league table 有 45 列——全部列出來讀者只會滑過去。下面節錄與 placebo 的 9 個比較，加上前三名彼此之間的 3 個比較，共 12 列。負值代表該藥比後者更能降低 HbA1c。

直接與間接對得上嗎：net-splitting

一致性是這個方法唯一能自我檢查的地方。netsplit()（也叫 SIDE，separating indirect from direct evidence）對每一個有直接證據的配對做三件事：只用直接試驗估一次、只用間接路徑估一次、把兩者的差拿去做檢定。

上表中差異達到統計顯著的配對有 0 個，最小的 p 值是 0.156。也就是說，在這份資料上沒有偵測到直接與間接證據的不一致。

這句話要照字面讀。SIDE 檢定的檢定力很低——本頁多數配對的直接證據只有一兩篇試驗，直接與間接兩個區間都很寬，要判定它們「不一樣」需要非常大的落差。沒有偵測到不一致，不等於一致性成立，跟 Q 檢定不顯著不等於同質是同一件事。

沒有不一致檢定的配對，不是通過了檢定

上表最後 4 列的間接欄是空的：benfluorex:placebo、miglitol:placebo、sitagliptin:placebo、vildagliptin:placebo。

原因是這四種藥只透過 placebo 掛在網絡上——它們是網絡的葉子。從 benfluorex 走到 placebo 只有一條路，就是那些直接試驗本身；沒有第二條路，就沒有東西可以拿來跟直接估計比對。netsplit() 對它們回傳 NA，不是檢定失敗，是檢定不存在。

這是前一節那個 sulfonylurea 例子的鏡像：一邊是「有估計值但沒有直接試驗」，另一邊是「有直接試驗但沒有間接路徑」。兩者在 league table 上都印成一個普通的格子，而它們的證據性質完全不同。

實務上的意思是：這四種藥的網絡點估計基本上就是它們自己的成對統合分析——下一節的表會看到，位移最大的一列也只有 0.046 個百分點。它們的點估計沒有從網絡借到任何東西，也沒有接受任何一致性檢查。

變的是區間：網絡用的 τ² 是跨所有設計估出來的，不是那一兩篇試驗自己估的，所以區間可能變寬（sitagliptin、vildagliptin）也可能變窄（benfluorex、miglitol）。把它們跟 rosiglitazone 那種有多條路互相印證的估計並排列在同一張排名表上，兩者的證據等級並不相同。

借間接證據的代價

網絡估計通常被說成「借了力，所以更精確」。在這份資料上可以直接對照：對每一種藥，把「只用安慰劑對照試驗做的成對統合分析」擺在「整個網絡的估計」旁邊。

多數列的位移很小，但 pioglitazone 這一列跟直覺相反。它的直接證據只有 1 篇試驗，估計是 MD -1.30（-1.55 到 -1.05）；網絡估計是 -1.13（-1.56 到 -0.70）。間接證據把點估計往虛無方向拉了 0.17 個百分點，而且把區間變寬了（0.50 → 0.86）。

區間會變寬有兩個來源：間接路徑本身要串起好幾個對比，每一段的不確定性都會累加；而且網絡的 τ² 是跨所有設計估出來的，這一整包異質性會加到每一格上，包括原本只有一篇試驗、看起來很乾淨的那一格。借力不保證變準，只保證把整個網絡的不確定性一起借進來。

反過來說，sulfonylurea 那一列的直接欄是空的——它的網絡估計是憑空多出來的，成對統合分析根本產生不了那個數字。這是 NMA 真正的價值所在，代價則是它整格都建立在傳遞性上。

最後才是排名，而且排名必須跟效果量一起看

到這裡才輪到排名。netmeta 給的是 P-score，它是貝氏 NMA 常報的 SUCRA（surface under the cumulative ranking curve）的頻率派對應物，兩者定義上等價，數值通常很接近。意思是「這個治療平均而言優於其他治療的程度」，介於 0 與 1 之間。

第一名與第二名之間，網絡並沒有偵測到差異

rosiglitazone 的 P-score 是 0.893，metformin 是 0.782。以「機率」呈現，這個差距看起來像一回事。換成效果量：MD -1.23 對上 -1.13，相差 0.11 個百分點的 HbA1c。

而這兩者的頭對頭網絡估計就在 league table 裡：metformin:rosiglitazone 是 0.11（-0.22 到 0.43）。區間包含零，也就是說網絡並沒有偵測到第一名與第二名之間有差異。排名表把其中一個印在第一列、另一個印在第二列，這件事本身不帶任何統計證據。

第二名與第三名更極端。metformin 的 MD 是 -1.127，pioglitazone 是 -1.129，相差 0.002；而且第三名的點估計其實更負，也就是在效果量上更好。它排在後面是因為 P-score 同時考慮了它跟其他每一個治療比較時的不確定性，而 pioglitazone 的區間比較寬（0.86 對 0.60）。

P-score 與 SUCRA 的三個限制

1. 它不含效果大小。 P-score 只是「贏過其他治療的程度」。本頁第一名與第二名的 P-score 差 0.112，換算成 HbA1c 是 0.11 個百分點；同樣大小的 P-score 差距在另一份資料上可能對應完全不同的臨床落差。「這個差距值不值得換藥」不是排名回答得了的問題。
2. 第一名可能只贏一點點。 上面已經看到了：第一名與第二名的頭對頭區間包含零。
3. 排名本身的不確定性遠大於它看起來的樣子。 一個 P-score 是一個點估計，論文通常不給它的區間。真正的做法是看每個治療落在各個名次的機率分布（rankogram），或者做敏感度分析看拿掉一兩篇試驗名次會不會翻轉。

怎麼讀一篇網絡統合分析

1. 網絡圖裡沒有邊的地方在哪裡。 先找出你關心的那個配對有沒有直接試驗。沒有的話，那一格完全由傳遞性撐著。
2. 網絡是不是連通的。 分成兩個子網絡卻硬給一張總表，是最嚴重的錯誤之一。
3. 傳遞性的論證在哪一段。 應該有一段文字（或一張附錄表）比較各設計的效果修飾因子分布。只寫「我們假設傳遞性成立」等於沒寫。
4. 不一致檢定是在哪個模型下算的。 看到很顯著的 design-by-treatment Q，先確認它跟主要分析的異質性假設一不一樣。SIDE 檢定應該逐配對列出來，不是只給一個總結 p 值。
5. 沒有不一致檢定的配對有幾個。 只透過共同對照掛上網絡的治療，它們的估計沒有經過任何一致性檢查。
6. 主要結論是用效果量寫的，還是用名次寫的。 摘要裡出現「X 排名第一」而沒有出現「X 對 Y 的 MD 是多少」，是警訊。
7. 排名有沒有跟不確定性一起呈現。 P-score / SUCRA 的點估計單獨出現時，讀者無從判斷名次是否穩固。
8. 異質性住在哪個設計裡。 一個總體 I² 不夠；設計層級的分解才指得出該去讀哪幾篇試驗。

動手跑一次

library(metadat)
library(netmeta)

data(dat.senn2013, package = "metadat")
d <- dat.senn2013            # arm-based：一列一個試驗組

# ── 第一步：arm-based -> contrast-based ──
# 三臂試驗會展開成 choose(3, 2) 列，且這三列彼此相關；
# netmeta 會處理這個相關性，自己動手串資料時最容易漏掉的就是它。
pw <- pairwise(treat = treatment, n = ni, mean = mi, sd = sdi,
               studlab = study, data = d, sm = "MD")
nrow(pw)

# ── 網絡連通嗎 ──
netconnection(treat1, treat2, studlab, data = pw)

# ── 隨機效應 NMA ──
net <- netmeta(TE, seTE, treat1, treat2, studlab, data = pw,
               sm = "MD", common = FALSE, random = TRUE,
               reference.group = "placebo",
               small.values = "desirable")   # HbA1c 越低越好
net

netgraph(net, thickness = "number.of.studies", number.of.studies = TRUE)

# ── League table：每一格都有數字，包括沒人做過的配對 ──
netleague(net, digits = 2)

# ── 直接 vs 間接（SIDE）──
# 直接欄是 NA -> 沒有頭對頭試驗；間接欄是 NA -> 沒有第二條路可比。
netsplit(net)

# ⚠️ print(net) 印的「Test of inconsistency (between designs)」是
#    COMMON-EFFECT 分解。本頁配的是隨機效應模型，對應的檢定在這裡：
decomp.design(net)$Q.inc.random

# 異質性住在哪個設計裡（比一個總體 I^2 有用）
decomp.design(net)$Q.het.design

# ── 排名放最後，而且不要單獨呈現 ──
netrank(net, small.values = "desirable")
forest(net, reference.group = "placebo")

import itertools
import numpy as np
import pandas as pd

# arm-based -> contrast-based。這一步 Python 做得很順，
# 之後的模型仍然要回 R（或自己在 PyMC / Stan 寫階層模型並自行驗證）。
# metadat::dat.senn2013 的其中三篇（含唯一那篇三臂試驗），
# 帶在這裡讓這一段自己跑得動；完整的 26 篇在上面的 R 端。
arms = pd.DataFrame(
    [("Willms (1999)", "metformin",     29, -2.50, 0.862),
     ("Willms (1999)", "acarbose",      31, -2.30, 1.782),
     ("Willms (1999)", "placebo",       29, -1.30, 1.831),
     ("Baksi (2004)",  "rosiglitazone", 218, -1.20, 1.112),
     ("Baksi (2004)",  "placebo",       233, 0.10, 1.036),
     ("Alex (1998)",   "metformin",     291, 0.13, 1.428),
     ("Alex (1998)",   "sulfonylurea",  300, 0.50, 1.450)],
    columns=["study", "treatment", "ni", "mi", "sdi"],
)

rows = []
for study, g in arms.groupby("study"):
    for a, b in itertools.combinations(g.itertuples(), 2):
        rows.append({
            "studlab": study,
            "treat1": a.treatment,
            "treat2": b.treatment,
            "TE": a.mi - b.mi,
            "seTE": np.sqrt(a.sdi ** 2 / a.ni + b.sdi ** 2 / b.ni),
        })

contrasts = pd.DataFrame(rows)
print(contrasts.shape)

# 注意：同一篇三臂試驗展開出來的幾列不是獨立的（共用同一個試驗組）。
# 忽略這個相關性會低估標準誤。netmeta 內建處理，手寫模型必須自己補。

常見誤用

網絡統合分析的其餘基礎——效果量與它的變異數怎麼算、固定與隨機效應在問什麼、森林圖的每個元素在編碼什麼——分別在效果量與它的變異數、固定效應與隨機效應模型、Forest plot 與 funnel plot。整篇系統性回顧的流程在系統性回顧與統合分析那章。

重跑本頁的所有數字

/opt/homebrew/bin/Rscript figures/scripts/B7-05-network-meta.R

延伸觀看

▶為什麼傳遞性假設對網絡統合分析很重要？

▶利用 Stata 進行網絡統合分析

▶使用 SUCRA 進行網絡統合分析治療排名

▶元件網絡統合分析簡介

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