本關目標
資料備齊，終於要開爐合併了。本關 Boss「加權魔像」會測試你是否真的理解：合併不是算術平均，而是加權平均；權重怎麼給，取決於你相信哪一種世界觀。 打完本關，你應該能：
- 寫出 inverse-variance（倒數變異數加權） 的公式，說明為什麼精確的研究權重較大。
- 分辨 fixed-effect（固定效應） 與 random-effects（隨機效應） 模型的假設、估計目標與解讀。
- 用 R 的 metafor 套件，一步步重現 ex1 BCG 疫苗的合併分析，並解釋為什麼兩個模型的結果差這麼多。
- 知道二分類資料的 Mantel-Haenszel 與 Peto 方法何時派得上用場。
本關的 τ² 只用 REML 估計，並簡單對照 DerSimonian-Laird（DL）。τ² 估計法的比較、HKSJ 調整與 prediction interval 留到第 5 關；Q、I² 的意義留到第 6 關。
一、兩種世界觀
Fixed-effect：大家都在量同一個東西
假設：所有研究估計的是同一個真實效果 θ。各研究結果之所以不同，全部來自抽樣誤差（研究內誤差）。
比喻：13 個人用不同精度的尺量同一張桌子。量得越準（變異數越小）的人，說話越有分量。最後的加權平均，就是對「那一張桌子」長度的最佳估計。
這個模型在 Cochrane Handbook 與部分軟體中也稱為 common-effect model（metafor 的 method = "EE" / "FE"），名字強調的就是「共同的效果」。
Random-effects：每個研究量的是不同的桌子
假設：每個研究有自己的真實效果 θᵢ，這些 θᵢ 來自一個分布，平均為 μ、變異數為 τ²（tau-squared，研究間變異數）。觀察到的結果差異 = 研究內抽樣誤差 + 研究間的真實差異。
比喻：13 個人各自量 13 張不同但同款的桌子。你想知道的是「這款桌子的平均長度」以及「桌子之間差多少」。
BCG 疫苗正是典型例子：各試驗在不同緯度、不同年代、不同族群進行，很難相信疫苗在每個地方的真實效果完全相同。
兩者回答的問題不同
| Fixed-effect | Random-effects | |
|---|---|---|
| 假設 | 所有研究共享一個 θ | θᵢ ~ 分布（μ, τ²） |
| 估計目標 | 共同效果 θ | 效果分布的平均 μ |
| 變異來源 | 只有研究內誤差 | 研究內誤差 + τ² |
| 權重 | wᵢ = 1 / vᵢ | wᵢ* = 1 / (vᵢ + τ²) |
| 大型研究 | 主導結果 | 影響力相對下降 |
| CI | 較窄 | 較寬（τ² > 0 時） |
Borenstein 2010 的入門文章把這個差別講得很清楚：選模型應該根據你相信資料是怎麼產生的，以及你想推論到哪裡，而不是根據哪個模型的結果比較好看。
二、Inverse-variance：加權平均的核心公式
Fixed-effect
權重 wᵢ = 1 / vᵢ
合併估計 θ̂ = Σ wᵢ yᵢ / Σ wᵢ
標準誤 SE(θ̂) = 1 / √(Σ wᵢ)
95% CI θ̂ ± 1.96 × SE(θ̂)為什麼用變異數的倒數？因為在所有「線性加權平均」中，這組權重讓合併估計的變異數最小，也就是最精確（Cochrane Handbook 第 10 章；Borenstein 2010）。直覺上：越精確的研究，越值得相信。
Random-effects
權重 wᵢ* = 1 / (vᵢ + τ̂²)
合併估計 μ̂ = Σ wᵢ* yᵢ / Σ wᵢ*
標準誤 SE(μ̂) = 1 / √(Σ wᵢ*)和 fixed-effect 唯一的差別是：每個研究的變異數都加上同一個 τ̂²。這個看似小小的改動有兩個後果：
- 權重被拉平。 大型研究的 vᵢ 很小，加上 τ² 後總變異主要由 τ² 決定；小型研究的 vᵢ 本來就大，加上 τ² 變化相對較小。結果大小研究之間的權重差距縮小。
- SE 變大。 每個研究的總變異都變大，Σwᵢ* 變小，合併估計的 SE 變大、CI 變寬。
τ² 本身要從資料估計。最早、最常見的是 DerSimonian-Laird（DL） 法（DerSimonian & Laird 1986），目前方法學文獻較建議 REML 等方法（Veroniki 2016；Langan 2019），細節在第 5 關。
三、ex1 BCG 實戰：一步一步來
完整程式碼在範例資料夾的 ex1_bcg/analysis.R，所有數字都來自它的 output.txt 與 results.json。
Step 0：資料
dat.bcg 有 13 個試驗，tpos/tneg 是疫苗組得 / 沒得 TB 的人數，cpos/cneg 是對照組，ablat 是試驗地點的絕對緯度。
library(metafor)
dat <- dat.bcg
dat[, c("trial", "author", "year", "tpos", "tneg", "cpos", "cneg", "ablat")]光看原始數字就能發現差距：Aronson 1948 每組約一百多人；TPT Madras 1980 每組超過八萬人。
Step 1：算效果量（ln RR）
dat <- escalc(measure = "RR", ai = tpos, bi = tneg, ci = cpos, di = cneg, data = dat)
dat[, c("author", "year", "yi", "vi")]輸出節錄（output.txt）：
| 試驗 | yᵢ（ln RR） | vᵢ |
|---|---|---|
| Aronson 1948 | −0.8893 | 0.3256 |
| Hart & Sutherland 1977 | −1.4416 | 0.0200 |
| Stein & Aronson 1953 | −0.7861 | 0.0069 |
| TPT Madras 1980 | 0.0120 | 0.0040 |
| Comstock et al 1974 | −0.3394 | 0.0124 |
| Comstock & Webster 1969 | 0.4459 | 0.5325 |
注意兩件事：
- TPT Madras 1980 的 vᵢ = 0.0040 是全場最小，也就是最精確的試驗；它的 yᵢ = 0.0120，幾乎就在無效線上。
- Comstock & Webster 1969 的 vᵢ = 0.5325 是全場最大，它的 yᵢ 為正值（方向與保護效果相反），但非常不精確。
Step 2：Fixed-effect 模型
res_fe <- rma(yi, vi, data = dat, method = "FE")
res_fe輸出（output.txt）：
Fixed-Effects Model (k = 13)
estimate se zval pval ci.lb ci.ub
-0.4303 0.0405 -10.6247 <.0001 -0.5097 -0.3509轉回 RR 尺度（results.json）：RR 0.650（95% CI 0.601–0.704）。
在這個模型裡，TPT Madras（vᵢ = 0.0040）、Stein & Aronson（0.0069）、Comstock 1974（0.0124）這幾個大型試驗拿走了大部分權重；TPT Madras 的 vᵢ 比 Aronson 1948（0.3256）小得多。合併結果被拉向這幾個大型試驗，其中最重的 TPT Madras 點估計接近 1（RR 1.01，95% CI 0.89–1.14，未達統計顯著），所以 fixed-effect 的 RR 比較靠近 1。
Step 3：Random-effects 模型（REML）
res_reml <- rma(yi, vi, data = dat, method = "REML")
res_reml輸出（output.txt）：
Random-Effects Model (k = 13; tau^2 estimator: REML)
tau^2 (estimated amount of total heterogeneity): 0.3132 (SE = 0.1664)
tau (square root of estimated tau^2 value): 0.5597
estimate se zval pval ci.lb ci.ub
-0.7145 0.1798 -3.9744 <.0001 -1.0669 -0.3622轉回 RR 尺度：RR 0.489（95% CI 0.344–0.696），p = 0.00007（results.json）。
τ̂² = 0.3132。對照 Step 1 的表：這個數字遠大於 TPT Madras 的 vᵢ（0.0040），也比大多數試驗的 vᵢ 大。於是在 random-effects 下，大多數試驗的總變異 vᵢ + τ² 都被 τ² 主導（少數 vᵢ 較大的小型試驗，如 Aronson 0.3256，則與 τ² 相當或更大），權重明顯拉平——大型試驗不再一手遮天，小型但效果強的試驗（如 Aronson、Ferguson & Simes、Rosenthal）影響力相對提高。
如果改用 DL 估計 τ²：τ̂² = 0.3088，RR 0.490（95% CI 0.345–0.695）（results.json），和 REML 非常接近。本例兩者差不多，但這不是通則；k 小或異質性結構特殊時兩者可能分歧（第 5 關）。
Step 4：兩個模型並排比較
| 模型 | 合併 RR | 95% CI | ln RR 的 SE |
|---|---|---|---|
| Fixed-effect（IV） | 0.650 | 0.601–0.704 | 0.0405 |
| Random-effects（REML） | 0.489 | 0.344–0.696 | 0.1798 |
| Random-effects（DL） | 0.490 | 0.345–0.695 | 0.1787 |
兩個模型都顯示整體偏向保護效果，CI 都不跨 1。但：
- 點估計不同：0.650 vs 0.489。差在權重分配，原因在 Step 2、3 已說明。
- 精確度不同：random-effects 的 SE（0.1798）明顯大於 fixed-effect（0.0405），CI 寬很多。
- 意義不同：fixed-effect 的 0.650 是「假設全部試驗量同一個效果」下的估計；但這 13 個試驗的 Q = 152.23（df = 12，p < 0.0001）、I² 約 92%，「同一個效果」的假設很難成立。此時 fixed-effect 的窄 CI 給人過度的確定感。
Step 5：畫 forest plot
forest(res_reml, atransf = exp, at = log(c(0.05, 0.25, 1, 4)),
slab = paste(dat$author, dat$year), header = "Author(s) and Year",
xlab = "Risk ratio (log scale)", mlab = "RE model (REML)", cex = 0.8)
幾個參數值得記住：
atransf = exp：模型在 ln RR 尺度上計算，畫圖時把刻度轉回 RR，讀者比較好讀。at = log(...)：在 log 尺度上指定刻度位置。- 方塊大小代表 random-effects 下的權重。可以和 fixed-effect 的 forest plot（
forest(res_fe, ...)）對照，觀察 TPT Madras 的方塊大小差多少。
想看每個試驗的實際權重百分比，可執行：
weights(res_fe) # fixed-effect 權重（%）
weights(res_reml) # random-effects 權重（%）Step 6：寫成結果段落
一個可以參考的寫法（數字取自 results.json）：
共納入 13 個試驗。以 REML 估計 τ² 的 random-effects 模型，接種 BCG 的 TB 合併 risk ratio 為 0.49（95% CI 0.34–0.70）。研究間異質性高（τ² = 0.31；I² = 92%；Q = 152.2，df = 12，p < 0.001）。以 fixed-effect 模型做 sensitivity analysis，合併 RR 為 0.65（95% CI 0.60–0.70）。
注意這段話有交代：k、模型、τ² 估計法、效果量與 CI、異質性、sensitivity analysis。第 5 關會再補上 prediction interval 與 HKSJ。
互動：拿掉一個試驗試試看
下面的練功台載入了同一份 BCG 資料。試著做幾件事，觀察 fixed-effect 與 random-effects 結果的變化：
- 刪除 TPT Madras 1980：哪一個模型變得比較多？為什麼？
- 刪除 Aronson 1948（小型試驗）：兩個模型的反應有什麼不同？
- 在 REML 與 DL 之間切換，τ² 改變多少？
| 研究 | 治療 e | 治療 n | 對照 e | 對照 n | 刪除 |
|---|---|---|---|---|---|
- 研究數 k
- 13
- τ²（REML）
- 0.3132
- τ
- 0.560
- Q (df = 12)
- 152.23
- Q 的 p 值
- < 0.001
- H²
- 12.86
| 模型 | 合併 RR | 95% CI | p |
|---|---|---|---|
| Fixed (IV) | 0.65 | 0.60 – 0.70 | < 0.001 |
| Random (REML) | 0.49 | 0.34 – 0.70 | < 0.001 |
| 預測區間 | 0.15 – 1.55 |
Random-effects 合併結果：95% CI 未跨過 1，達統計顯著。 預測區間代表「下一個類似研究」的真實效應可能落點，目前跨過 1。
CI 與預測區間採常態分位數（同 metafor 預設）；t 分布版預測區間（Higgins 2009, df = k − 2）： 0.13 – 1.78。 任一格為 0 時四格各加 0.5。
切到「yi / SE」模式（或按「轉成 yi/SE」）即可拖曳研究。
方塊大小 ∝ random-effects 權重；紅色菱形下方細條為預測區間。
四、到底該選哪一個？
不建議的做法：看異質性檢定決定
「先跑 Q 檢定，不顯著就用 fixed-effect、顯著就用 random-effects」是常見但不建議的做法（Borenstein 2010；Cochrane Handbook 第 10 章）。原因：
- Q 檢定在研究數少時檢定力低，p > 0.10 不能證明各研究的真實效果相同。
- 模型應該由研究設計與推論目標決定，而不是讓資料結果決定分析方法。
一般原則
- Fixed-effect 適合的情境：研究確實非常相似（例如同一個藥廠、同一個 protocol 的幾個試驗），且你只想對「這些研究」的共同效果下結論。
- Random-effects 適合的情境：研究在族群、劑量、執行方式上有合理差異，而你想推論到「類似情境的平均效果」。臨床 meta-analysis 納入的研究通常在族群與執行方式上有差異，因此常以 random-effects 為主分析；Riley 2011 說明了解讀 random-effects 結果時，要區分「平均效果」與「個別情境的效果範圍」。
- 很多 SR 會事先指定一個主分析，另一個模型作為 sensitivity analysis，兩者都報告。
Random-effects 的三個提醒
- Random-effects 不是異質性的解方。 它只是承認異質性存在並反映在 CI 上，並沒有解釋異質性從哪來。BCG 的異質性來源會在第 7 關用緯度做 meta-regression 探討。
- 小型研究的權重相對提高。 如果小型研究恰好有偏誤（例如 publication bias 讓效果大的小研究比較容易被發表），random-effects 會比 fixed-effect 更受影響（Cochrane Handbook 第 10 章）。BCG 資料中 random-effects 的點估計比 fixed-effect 更遠離 1，遇到這種模式時，值得回頭檢查 small-study effects（第 9 關）。
- 研究數很少時，τ² 估計很不穩定。 k 只有 3–5 時，τ² 可能被估成 0（random-effects 退化成 fixed-effect），也可能被高估。這也是 HKSJ 調整存在的理由（第 5 關）。
五、二分類資料的其他合併方法
Inverse-variance 適用所有效果量，但它依賴大樣本近似；事件少的時候，vᵢ 的估計本身就不穩定。二分類資料有兩個經典替代方案。
Mantel-Haenszel（MH）
Mantel & Haenszel 1959 原本是為分層的 case-control 資料設計的方法，後來成為 meta-analysis 中二分類資料 fixed-effect 合併的標準選項之一。以 OR 與 RR 為例（第 i 個研究的 2×2 表為 aᵢ、bᵢ、cᵢ、dᵢ，總人數 Nᵢ）：
OR_MH = Σ (aᵢ dᵢ / Nᵢ) / Σ (bᵢ cᵢ / Nᵢ)
RR_MH = Σ [aᵢ (cᵢ + dᵢ) / Nᵢ] / Σ [cᵢ (aᵢ + bᵢ) / Nᵢ]特點：
- 權重不是用估計出來的 vᵢ，因此在稀疏資料下比 inverse-variance 穩定。
- 某一組零事件時不需要 continuity correction 也能計算（只要不是所有研究都零事件）。
- 變異數用 Greenland & Robins 1985 提出、適用於稀疏資料的估計式。
metafor 的寫法：
res_mh <- rma.mh(measure = "RR", ai = tpos, bi = tneg, ci = cpos, di = cneg, data = dat.bcg)
res_mh建議你自己執行一次，和 Step 2 的 inverse-variance fixed-effect 結果比較。一般來說，事件越稀少，不同方法之間的差異越可能明顯（Bradburn 2007）。
Peto odds ratio
Peto 法用每個研究的「觀察事件數 − 期望事件數（O − E）」與其變異數 V 計算 OR，是專為事件極少的情境設計的 fixed-effect 方法。Bradburn 2007 的模擬顯示，事件率低於約 1% 時，在兩組人數接近、效果不太大的條件下，Peto 法偏誤最小、檢定力最好；但條件不符（兩組人數明顯不平衡，或效果很大）時，不加校正的 MH OR、logistic regression 與 exact method 表現較好（Bradburn 2007；Sweeting 2004）。
rma.peto(ai = tpos, bi = tneg, ci = cpos, di = cneg, data = dat.bcg)怎麼選
| 情境 | 常見選擇 |
|---|---|
| 一般二分類資料，fixed-effect | MH 或 IV 皆可，MH 在事件少時較穩 |
| 事件極少、兩組人數平衡、效果不大 | Peto |
| 事件極少、兩組人數不平衡 | 不加校正的 MH、logistic regression / exact method |
| 想要 random-effects | IV（以 log OR / log RR）搭配合適的 τ² 估計法 |
| 任何稀疏資料 | 事前規定方法，並以其他方法做 sensitivity analysis |
常見錯誤與誤讀
| 誤讀 | 比較精確的說法 |
|---|---|
| 「Random-effects 比較保守，所以一定比較好」 | 兩個模型的假設不同；random-effects 給小研究較多權重，在有 small-study effects 時可能更偏 |
| 「Q 不顯著，所以用 fixed-effect」 | Q 檢定檢定力低；模型應事先依假設決定 |
| 「Random-effects 的合併值代表每個病人 / 每個地區的效果」 | 它是效果分布的平均；個別情境的範圍看 prediction interval |
| 「Fixed-effect 的 CI 比較窄，所以比較精確、比較好」 | 有異質性時，fixed-effect 的窄 CI 低估了不確定性 |
| 「權重大 = 研究品質好」 | 權重只反映精確度（樣本數、事件數），與偏誤風險無關 |
| 「合併後 CI 不跨 1，所以異質性不重要」 | 平均效果顯著與各研究效果是否一致是兩回事（BCG 的 PI 跨 1，見第 5 關） |
本關重點小抄
- Inverse-variance：wᵢ = 1/vᵢ；θ̂ = Σwᵢyᵢ/Σwᵢ；SE = 1/√Σwᵢ。
- Fixed-effect：一個共同 θ，變異只來自抽樣誤差，大型研究主導。
- Random-effects：θᵢ ~ (μ, τ²)，權重 1/(vᵢ + τ²)，權重被拉平、CI 變寬。
- BCG：FE RR 0.650（0.601–0.704）vs RE（REML）RR 0.489（0.344–0.696）；τ² = 0.3132；DL 結果相近（RR 0.490）。
- 差異來自權重：TPT Madras（vᵢ = 0.0040，yᵢ ≈ 0）在 FE 中最重。
- 選模型看假設與推論目標，不看 Q 檢定結果；主分析 + 另一模型做 sensitivity analysis。
- Random-effects ≠ 解釋異質性，且對 small-study effects 較敏感。
- MH：稀疏資料較穩、不需零格校正；Peto：事件極少、兩組平衡、效果不大時適用。
- 權重反映精確度，不反映偏誤風險。
延伸閱讀
- Borenstein M, Hedges LV, Higgins JPT, Rothstein HR. A basic introduction to fixed-effect and random-effects models for meta-analysis. Res Synth Methods. 2010;1(2):97-111. DOI: 10.1002/jrsm.12
- Higgins JPT, Thomas J, Chandler J, et al., eds. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions, version 6（2019；線上持續更新版）。第 10 章。https://training.cochrane.org/handbook
- DerSimonian R, Laird N. Meta-analysis in clinical trials. Control Clin Trials. 1986;7(3):177-188. DOI: 10.1016/0197-2456(86)90046-2
- Mantel N, Haenszel W. Statistical aspects of the analysis of data from retrospective studies of disease. J Natl Cancer Inst. 1959;22(4):719-748. PMID: 13655060
- Greenland S, Robins JM. Estimation of a common effect parameter from sparse follow-up data. Biometrics. 1985;41(1):55-68. PMID: 4005387
- Bradburn MJ, Deeks JJ, Berlin JA, Russell Localio A. Much ado about nothing: a comparison of the performance of meta-analytical methods with rare events. Stat Med. 2007;26(1):53-77. DOI: 10.1002/sim.2528
- Sweeting MJ, Sutton AJ, Lambert PC. What to add to nothing? Use and avoidance of continuity corrections in meta-analysis of sparse data. Stat Med. 2004;23(9):1351-1375. DOI: 10.1002/sim.1761
- Riley RD, Higgins JPT, Deeks JJ. Interpretation of random effects meta-analyses. BMJ. 2011;342:d549. DOI: 10.1136/bmj.d549
- Veroniki AA, Jackson D, Viechtbauer W, et al. Methods to estimate the between-study variance and its uncertainty in meta-analysis. Res Synth Methods. 2016;7(1):55-79. DOI: 10.1002/jrsm.1164
- Langan D, Higgins JPT, Jackson D, et al. A comparison of heterogeneity variance estimators in simulated random-effects meta-analyses. Res Synth Methods. 2019;10(1):83-98. DOI: 10.1002/jrsm.1316
- Viechtbauer W. Conducting meta-analyses in R with the metafor package. J Stat Softw. 2010;36(3):1-48. DOI: 10.18637/jss.v036.i03
- Colditz GA, Brewer TF, Berkey CS, et al. Efficacy of BCG vaccine in the prevention of tuberculosis: meta-analysis of the published literature. JAMA. 1994;271(9):698-702. PMID: 8309034（
dat.bcg資料來源）
下一關：第 5 關 τ² 與 HKSJ——τ² 有好幾種估計法，CI 也有不只一種算法。