LV.11 進階地城：網絡與其他變體

本關目標

前十關處理的都是「兩組比較、一個效應量、研究層級的摘要資料」。真實世界常常更複雜：要同時比較很多種治療、要評估診斷工具、能拿到個別病人資料、或想直接說出「效果超過臨床門檻的機率」。這一關分兩部分：

主線：用一個完整的 network meta-analysis（NMA，網絡統合分析）範例，學會讀 network plot、league table、P-score，並理解 transitivity 與 inconsistency。
支線：DTA、IPD、Bayesian、TSA 各一節概念介紹，讓你在文獻中遇到時知道它們在做什麼、要問哪些問題。

1. NMA：當你想比較的不只兩種治療

間接比較的想法

假設有試驗比較 A vs B、有試驗比較 A vs C，但沒有人直接比較 B vs C。我們仍然可以透過共同對照 A，間接推估 B vs C：在對數尺度上，(B vs C) ≈ (B vs A) − (C vs A)。若同時也有 B vs C 的直接試驗，就能把**直接證據（direct evidence）與間接證據（indirect evidence）**合併，這就是 NMA 的核心（Lu 與 Ades 2004；Salanti 2012）。給臨床讀者的入門可參考 Rouse 2017；經典的大型應用例如 21 種抗憂鬱藥的 NMA（Cipriani 2018）。

兩個關鍵假設

Transitivity（遞移性）：各個比較所用的試驗，在效果修飾因子（effect modifiers，例如疾病嚴重度、年齡、劑量、追蹤時間）的分布上要足夠相似。若 A vs B 的試驗都是輕症、A vs C 的試驗都是重症，透過 A 推出來的 B vs C 就不可信。這是臨床與方法學判斷，無法只靠統計檢定證明（Salanti 2008）。
Consistency / coherence（一致性）：transitivity 在資料上的表現。同一個比較的直接估計與間接估計應該相符；若明顯不符，就叫 inconsistency（不一致）（Dias 2013；Higgins 2012）。

2. 實戰：戒菸介入的 NMA（ex5）

資料為 netmeta 套件附帶的 smokingcessation：24 個研究（22 個兩組、2 個三組），結果為戒菸成功（OR > 1 代表比對照更多人戒菸）。原始資料來自 Hasselblad 1998，也是 Lu 與 Ades 2004 使用的教學資料。四個介入：

代號	介入
A	不接觸（no contact）
B	自助手冊（self-help）
C	個別諮商（individual counselling）
D	團體諮商（group counselling）

多臂試驗要先拆成兩兩比較（pairwise()），共得到 28 個比較；分析採 frequentist 的 graph-theoretical 方法、隨機效應模型，τ² 以 DerSimonian-Laird 估計。

Network plot：先看證據長什麼樣子

ex5 的 network plot：A、B、C、D 四個節點，線上數字為直接比較的研究數：A–C 15、C–D 4、A–B 3、A–D 2、B–C 2、B–D 2。A–C 的線最粗。 — **Figure 1** Network plot。節點 = 治療；線的粗細與數字 = 直接比較的研究數。

這張圖要問三件事：

網絡是否連通？ 四個治療彼此都有路徑相連，可以做 NMA。
證據集中在哪裡？ A–C 有 15 個研究，其他比較只有 2–4 個。很多比較的直接證據很稀薄，結果會大量依賴間接證據。
有沒有封閉迴圈？ 有（例如 A–B–C），所以能檢查直接與間接是否一致。

NMA 結果：每個治療對不接觸

治療 vs A（不接觸）	OR（95% CI）	p
B 自助手冊	1.52（0.74–3.12）	0.258
C 個別諮商	2.08（1.36–3.20）	0.0008
D 團體諮商	2.47（1.10–5.52）	0.028

ex5 以不接觸為對照的 NMA 森林圖：自助手冊 OR 1.52 且 CI 跨 1；個別諮商 2.08 與團體諮商 2.47 的 CI 都在 1 的右側。 — **Figure 2** 以不接觸（A）為對照的 NMA 估計（random effects）。

B 的 CI 跨過 1，未達統計顯著；C、D 相對於不接觸，戒菸的勝算較高。

League table：所有兩兩比較一次看完

League table（聯賽表）把每一對治療的 NMA 估計放進一個矩陣。下表每格 = 列（row）治療對欄（column）治療的 OR（95% CI），OR > 1 代表列治療較多人戒菸：

	D 團體諮商	C 個別諮商	B 自助手冊	A 不接觸
D 團體諮商	—	1.18（0.55–2.55）	1.63（0.67–3.93）	2.47（1.10–5.52）
C 個別諮商	0.84（0.39–1.82）	—	1.37（0.65–2.89）	2.08（1.36–3.20）
B 自助手冊	0.62（0.25–1.49）	0.73（0.35–1.53）	—	1.52（0.74–3.12）
A 不接觸	0.41（0.18–0.91）	0.48（0.31–0.74）	0.66（0.32–1.36）	—

讀 league table 的兩個陷阱：

方向：不同論文、不同軟體的慣例不同（列對欄，或欄對列）。讀之前一定先找註腳確認。對角線兩側的數字互為倒數（例如 D vs C 1.18，C vs D 0.84）。
諮商與自助之間、個別與團體之間的比較，CI 都跨過 1：例如 D vs C 1.18（0.55–2.55）、C vs B 1.37（0.65–2.89）。這些差異未達統計顯著，不能由此說 D 優於 C。

排名：P-score、SUCRA 與 rankogram

NMA 常會報告「哪個治療最好」的排名。常見指標：

SUCRA（surface under the cumulative ranking curve）：以模擬或 Bayesian 後驗分布算出每個治療排在各名次的機率，再摘要成 0–1 的數字（Salanti 2011）。
P-score：frequentist 版本，不需要重抽樣，直接由點估計與標準誤計算；可理解為「這個治療比其他治療好的平均確定程度」（Rücker 與 Schwarzer 2015）。

治療	P-score	SUCRA（5000 次模擬）	排第 1 名的機率
D 團體諮商	0.838	0.831	62.2%
C 個別諮商	0.710	0.716	29.5%
B 自助手冊	0.404	0.410	8.3%
A 不接觸	0.048	0.044	0.0%

ex5 的 P-score 長條圖：團體諮商最高，其次為個別諮商、自助手冊，不接觸最低。 — **Figure 3** P-score（越高代表越可能較好）。

ex5 的 rankogram：每個治療排在第 1 到第 4 名的機率長條圖。團體諮商排第 1 的機率約六成，個別諮商排第 2 的機率最高。 — **Figure 4** Rankogram：每個治療排在各名次的機率（5000 次模擬，seed 2026）。

P-score 與 SUCRA 的趨勢相同（SUCRA 是模擬值，有隨機誤差）。重點是：D 排第一的機率只有約 62%，C 也有約 30%。排名數字看起來分得很開，但背後的不確定性很大。排名必須與效果估計、CI、證據確定性一起讀，單獨引用「D 的 SUCRA 最高」很容易誤導。

異質性

NMA 的整體異質性（netmeta 的 τ² 預設以 DerSimonian-Laird 估計，與前面章節多用 REML 不同）：τ² = 0.599，I² = 88.6%；總 Q = 202.62（df = 23，p < 0.0001）。把 Q 拆開來看，設計內（within designs）的 Q = 187.40（df = 16），其中 A:C 這個設計（14 個兩組研究）就貢獻了 Q = 182.72（df = 13）。換句話說，大部分異質性來自「不接觸 vs 個別諮商」這組試驗彼此之間的差異。這提醒我們回頭檢查：這些試驗的族群、諮商強度、戒菸的定義是否差很多？這也是 transitivity 的問題。

不一致性：兩種全域檢定結論不同

檢定	結果
Between-designs Q（design-based decomposition）	Q = 15.22，df = 7，p = 0.033
Full design-by-treatment interaction 隨機效應模型	Q = 4.66，df = 7，p = 0.701

同一份資料，一個檢定達統計顯著、一個遠未達顯著。原因在於兩者處理異質性的方式不同：第一個是在 common-effect 架構下分解 Q，沒有把設計內的大量異質性納入，所以設計之間的差異容易被放大；第二個在隨機效應架構下評估（design-by-treatment interaction 模型的概念見 Higgins 2012）。另一個可看的線索是：若把三臂設計 A:C:D 拿掉，between-designs Q 降為 7.46（df = 5，p = 0.188），代表這個「不一致」訊號對單一設計很敏感。

合理的寫法是：「全域不一致性的檢定結果依方法而異（p = 0.033 與 p = 0.701），結論不穩定，需謹慎解讀。」不要只挑一個報。

局部不一致：node-splitting

Node-splitting（節點分割）把每個比較的估計拆成直接與間接兩部分，檢定兩者差異（Dias 2013）。本例使用 back-calculation 方法：

比較	直接證據研究數	NMA OR	直接	間接	差異 p 值
B:A	3	1.52	1.38	1.72	0.772
C:A	15	2.08	2.10	1.90	0.891
D:A	2	2.47	2.44	2.47	0.989
B:C	2	0.73	1.08	0.58	0.434
B:D	2	0.62	0.54	0.71	0.754
C:D	4	0.84	1.08	0.41	0.276

ex5 的 node-splitting 森林圖：六組比較各自列出直接、間接與 NMA 估計及其 CI。 — **Figure 5** Node-splitting：每個比較的直接證據、間接證據與 NMA 估計。

六組比較的差異檢定 p 值介於 0.28 到 0.99，未偵測到局部不一致。但請注意 C:D：直接估計 1.08、間接估計 0.41，點估計差了不少，只是直接證據只有 4 個研究、CI 很寬，所以檢定不顯著。沒偵測到不一致，不等於網絡一致；檢定力有限時尤其如此。Transitivity 仍要回到臨床判斷。

證據確定性與報告

NMA 的證據確定性不能直接套用第 10 關的 pairwise GRADE。CINeMA 框架從六個 domain 評估：within-study bias、reporting bias、indirectness、imprecision、heterogeneity、incoherence，並用 contribution matrix 判斷每個研究對各比較結果的貢獻（Nikolakopoulou 2020）；另一條路徑是 GRADE 工作小組的 NMA 方法（Salanti 2014）。報告時依 PRISMA-NMA（Hutton 2015）。

小結

此網絡中，個別與團體諮商相對於不接觸，戒菸的勝算較高；諮商與自助之間、個別與團體之間的差異不確定。高異質性與稀疏的直接證據，使排名結果需要謹慎解讀。

R 程式碼

完整程式見範例資料夾 ex5_nma/analysis.R：

library(netmeta)
data(smokingcessation)
pw <- pairwise(treat = list(treat1, treat2, treat3),
               event = list(event1, event2, event3),
               n     = list(n1, n2, n3),
               data = smokingcessation, sm = "OR")   # multi-arm -> pairwise rows

net <- netmeta(pw, common = FALSE, random = TRUE,
               reference.group = "A", small.values = "undesirable")

netgraph(net, number.of.studies = TRUE)       # network plot
forest(net, reference.group = "A")            # vs no contact
netleague(net)                                # league table (check orientation!)
netrank(net, small.values = "undesirable")    # P-scores
set.seed(2026)
rankogram(net, nsim = 5000, small.values = "undesirable")
netsplit(net)                                 # node-splitting (direct vs indirect)
decomp.design(net)                            # global inconsistency

本站範例中的 league table 為了確定方向，是由 net$TE.random 手動組成（見 analysis.R 第 5 節）。

3. DTA meta-analysis：合併診斷準確度

Diagnostic test accuracy（DTA）研究的資料是每個研究的 2×2 表（TP、FP、FN、TN），想合併的是 sensitivity（敏感度）與 specificity（特異度）。

為什麼不能各自合併？ 不同研究對「陽性」的判讀閾值（threshold）常常不同；閾值放寬，sensitivity 上升、specificity 下降，兩者呈負相關。分開合併會忽略這個相關，也會得到一個不存在於任何閾值上的組合。

常用模型：

Bivariate model：把 logit(sensitivity) 與 logit(specificity) 同時建模為雙變量常態隨機效應，估計兩者的平均值、變異與相關（Reitsma 2005）。
HSROC model（hierarchical summary ROC）：以階層式迴歸描述各研究的準確度與閾值，畫出摘要 ROC 曲線（Rutter 與 Gatsonis 2001）。

流程上的差異：偏誤風險用 QUADAS-2（Whiting 2011）；第 9 關的 funnel 檢定在 DTA 中表現不佳，要用 effective sample size 版本的方法（Deeks 2005）；報告依 PRISMA-DTA（McInnes 2018）。整體概述可讀 Leeflang 2008。

讀 DTA meta-analysis 時要問：各研究的閾值是否一致？族群是篩檢情境還是轉診情境（盛行率與疾病光譜不同）？reference standard 是否一致？

4. IPD meta-analysis：拿到每一位病人的資料

Individual participant data（IPD）meta-analysis 向各試驗取得每一位受試者的原始資料，再合併分析（Riley 2010）。

優點：

可以用一致的 outcome 定義、追蹤時間與分析方法重新分析每個試驗。
可以做真正的受試者層級交互作用分析（例如「年齡是否修飾治療效果」），避免第 7 關提到的 meta-regression 生態謬誤。
時間到事件（time-to-event）資料可以重新做存活分析，而不是依賴各論文報告的 HR。

兩種做法：two-stage（先在每個試驗內分析，再用一般 meta-analysis 合併）與 one-stage（把所有資料放進同一個階層模型）（Riley 2010）。

代價：取得資料曠日費時、需要與試驗團隊合作，拿不到資料的試驗可能造成偏誤（資料可得性本身可能與結果有關）。報告依 PRISMA-IPD（見 SR 站 LV.11 報告；Stewart 2015）。

5. Bayesian meta-analysis：直接談機率

Bayesian 方法把整體效果 μ 與 τ² 都當作有機率分布的未知量：先給先驗分布（prior），再用資料更新為後驗分布（posterior），輸出 credible interval（可信區間）（Sutton 與 Abrams 2001）。

吸引人的地方：

可以直接回答臨床問題，例如「真實 RR 小於 0.9 的機率是多少」，這是 frequentist 的 CI 與 p 值無法直接給的。
研究數很少時，τ² 的估計非常不穩定（第 5 關），Bayesian 方法能把 τ² 的不確定性完整帶進結果。
複雜模型（例如 NMA、多個 outcome 一起建模）在 Bayesian 架構下較好實作，R 的 gemtc 就是 Bayesian NMA 工具。

要注意的地方：

先驗的選擇會影響結果，研究數少時尤其明顯，特別是 τ² 的先驗。必須報告先驗的選擇理由，並做 prior sensitivity analysis（換幾種合理的先驗，看結論是否改變）。
需要檢查 MCMC（馬可夫鏈蒙地卡羅）抽樣是否收斂。
Credible interval 與 CI 的意義不同，不要混用名詞。

6. Trial sequential analysis：證據什麼時候才算「夠了」？

問題：累積 meta-analysis 的多重檢定

每次有新試驗發表就更新 meta-analysis，等於對同一個問題反覆做檢定，type I error 會膨脹。臨床試驗的期中分析（interim analysis）會用 alpha-spending 邊界處理這個問題；TSA 把同樣的觀念借到 meta-analysis（Wetterslev 2008）。

TSA 的兩個元件

Required information size（所需資訊量）：類似試驗的樣本數計算，事先設定 type I / II error、預期效果與對照組事件率，並以異質性（diversity）調整，算出 meta-analysis 需要多少病人才算資訊足夠（Wetterslev 2009）。這與第 10 關的 OIS 是同一個邏輯。
Monitoring boundaries（監測邊界）：在資訊量還不足時，要求更嚴格的 z 值門檻才宣稱顯著。

為什麼有人在意

心肌梗塞治療的累積 meta-analysis 顯示，有效的證據有時很早就已可見，而專家建議可能落後許多年（Lau 1992；Antman 1992）。反過來，也有「看起來很早就有定論、後來被大型試驗挑戰」的例子，第 8 關的 magnesium 範例就是其一：依時間順序累積到第 6 個試驗（1990 年）時，累積 OR 已是 0.30（95% CI 0.14–0.62），但後來的大型試驗 ISIS-4 單獨結果 OR 1.059（95% CI 0.996–1.127），未達統計顯著。Brok 2009 指出，部分看似有定論的 meta-analysis，經 TSA 調整後可能仍屬證據不足；Imberger 2016 以 Cochrane meta-analysis 為對象，探討使用與不使用 TSA 時的偽陽性結果。

限制

TSA 的結果高度依賴事先設定的預期效果與對照組事件率，設定不同，所需資訊量可能差很多；它也不是所有方法學者都採用的標準工具。使用時宜在 protocol 中事先說明參數與理由，並把它當作輔助判斷 imprecision 的工具，而不是新的「顯著 / 不顯著」二分法。

常見錯誤 / 誤讀

「SUCRA / P-score 最高 = 最有效」：排名不等於效果顯著較好，要看 CI 與 rankogram 的不確定性。
讀錯 league table 方向：先確認是列對欄還是欄對列。
「不一致檢定不顯著 = 網絡一致」：檢定力常常不足，transitivity 要靠臨床判斷。
只報一個對自己有利的不一致檢定：本例兩種全域檢定結論不同，應一併報告。
DTA 把 sensitivity 與 specificity 分開合併：忽略閾值造成的相關。
IPD 只納入拿得到資料的試驗，卻不討論缺漏：資料可得性可能與結果有關。
Bayesian 分析不報先驗、不做 prior sensitivity。
把 TSA 當成新的二分法開關：它的結論依賴事先設定的參數。

本關重點小抄

方法	解決什麼問題	一定要問的問題
NMA	同時比較 ≥ 3 種治療，結合直接與間接證據	Transitivity 合理嗎？不一致檢定（全域 + 局部）怎麼說？排名的不確定性多大？
DTA	合併 sensitivity 與 specificity	閾值是否一致？用 bivariate / HSROC 了嗎？
IPD	受試者層級分析、一致的定義	缺了哪些試驗的資料？one-stage 還是 two-stage？
Bayesian	直接談機率、處理小 k 的 τ² 不確定性	先驗是什麼？換先驗結論會變嗎？
TSA	累積 meta-analysis 的多重檢定與資訊量	預期效果與事件率怎麼設定？是否事先登錄？

一句話：方法越進階，假設越多；你的工作是把每一個假設找出來，問它合不合理。

進階地城：網絡與其他變體