LV.07 分岔洞窟：Subgroup 與 Meta-regression

本關目標

LV.06 你學會了量化異質性。接下來自然會問：為什麼研究之間差這麼多？ 這一關的兩個工具：

Subgroup analysis（次群組分析）：把研究依某個類別特徵分組（例如國家、劑量高低、RoB 高低），看各組效果是否不同。
Meta-regression（統合迴歸）：把研究層級的特徵（連續或類別）當作解釋變數，看它和效果量的關聯。

這兩個工具很有用，也非常容易誤用。本關 Boss「生態謬誤九頭蛇」有三顆主要的頭：ecological fallacy（生態謬誤）、multiple comparisons（多重比較）、post hoc subgrouping（事後分組）。每砍一顆你都要知道它從哪裡長出來。

完成本關後你應該能：

正確讀 subgroup 結果：用子群間差異檢定，而不是比較各子群自己的 p 值。
讀懂 meta-regression 的斜率、QM、R² 與殘差異質性。
說出為什麼 meta-regression 的結果屬於觀察性關聯，不能推到個別病人。

一、Subgroup analysis：分組之後要比的是「差異」

正確的流程

在 protocol 事先指定要分哪幾組、為什麼（最好附上預期方向與機轉假說）。
在每個子群內分別合併，得到子群合併值。
用子群間差異檢定（test for subgroup differences，本質上是交互作用檢定）判斷各組效果是否不同。
結果解讀以第 3 步為準，並說明它是事先規劃還是探索性。

實戰：中風照護資料依國家分組（ex4）

ex4 用 metafor 內建的 dat.normand1999：9 組比較，專科中風照護 vs 一般照護，結果是住院天數，效果量用 SMD（Hedges’ g，負值代表專科照護住院較短）。

⚠️ 注意：這裡依國家分組是為了教學示範，不是事前規劃的假設。 真實研究應在 protocol 事先指定分組變數。另外，三列 Orpington 是同一個試驗依嚴重度拆成的三層，彼此並非獨立研究（見本關「常見錯誤」與 LV.08）。

子群	k	合併 g（95% CI）	子群內 I²
UK	5	−0.912（−1.887 至 0.063）	96.2%
Canada	2	0.046（−0.411 至 0.503）	21.6%
Sweden	2	−0.083（−0.782 至 0.617）	90.0%

子群間差異檢定（共用 τ² 的 meta-regression）：QM = 1.71，df = 2，p = 0.425；改用 HKSJ：F(2, 6) = 0.857，p = 0.471。

中風照護 9 組比較依 UK、Canada、Sweden 分組的 forest plot，每組下方有子群合併菱形 — **Figure 7-1** 依國家分組的 forest plot（Hedges' g，REML）。分組僅為教學示範，非事前規劃。資料：metafor::dat.normand1999；本站 ex4 R 輸出。

怎麼讀？

子群間差異未達統計顯著（p = 0.425）。現有資料無法支持「各國效果不同」。
但這也不代表各國效果相同：每個子群只有 2–5 個研究，檢定力極低，CI 很寬，無法排除臨床上重要的差異。
最常見的錯誤讀法是：「UK 的 CI 比較偏負、Canada 接近 0，所以專科照護在 UK 有效、在 Canada 無效。」三個子群自己的 CI 都跨 0，而且子群間的差異檢定也未達顯著，這種說法沒有統計依據。

兩種子群模型

軟體在做子群分析時有兩種常見設定：

各子群分別估 τ²（上表的子群合併值即是如此）：每組自己的異質性，但研究數少的組 τ² 估得很差（Canada、Sweden 各只有 2 個研究）。
共用一個 τ²（上面的 QM 檢定即是如此）：用 meta-regression 的架構，借全體資料估一個共同的殘差 τ²。

兩者結果可能略有不同，報告時寫明用哪一種即可。

二、Meta-regression：把「緯度」放進模型

模型

y_i = β0 + β1 · x_i + u_i + e_i
u_i ~ N(0, τ²_res)   ← 解釋不了的殘差異質性
e_i ~ N(0, v_i)

這叫 mixed-effects meta-regression：x_i 是研究層級的共變數（例如試驗所在地的緯度），權重是 1 / (v_i + τ²_res)。Thompson & Higgins 2002 特別強調，meta-regression 應同時考慮研究內變異與殘差的研究間異質性，也就是要用 random-effects 版本，而不是一般的加權最小平方法（Thompson 2002）。

實戰：BCG 疫苗與緯度（ex1）

BCG 的 13 個試驗 I² 高達 92%（LV.06）。一個長久以來的觀察是：BCG 在不同地區的效果差異很大。試驗所在地的絕對緯度從 13 度到 55 度不等，我們把它放進模型：

mr <- rma(yi, vi, mods = ~ ablat, data = dat, method = "REML")

R 輸出（ex1）：

項目	數值	意義
斜率 β1	−0.0291（SE 0.0072）	緯度每增加 1 度，log RR 降低 0.0291
換成 RR	× 0.9713 / 每度	每增加 1 度，RR 乘上 0.971
QM（df = 1）	16.36，p < 0.0001	緯度與效果量有統計顯著關聯
HKSJ 版本	F(1, 11) = 12.59，p = 0.0046；斜率 95% CI −0.0472 至 −0.0111	校正後仍達統計顯著，但 p 值大幅上升
R²	75.6%	研究間異質性（τ²）被緯度「解釋」的比例
殘差 τ²	0.0764（原本 0.3132）	放入緯度後剩下的研究間變異
殘差 I²	68.4%	剩下的變異中非抽樣誤差的比例
QE（df = 11）	30.73，p = 0.0012	殘差異質性仍達統計顯著

Bubble plot：橫軸為絕對緯度 13 到 55 度，縱軸為 log RR，泡泡大小代表權重，回歸線向右下傾斜 — **Figure 7-2** BCG 試驗 log RR 對絕對緯度的 bubble plot（REML meta-regression）。泡泡越大權重越大；陰影為迴歸線的 95% CI。資料：metafor::dat.bcg；本站 ex1 R 輸出。

R² 怎麼來的？大致是：

R² ≈ (τ²_原本 − τ²_殘差) / τ²_原本

τ² 從 0.3132 降到 0.0764，就是「緯度解釋了大部分的研究間異質性」。但仍有殘差異質性（QE p = 0.0012），代表緯度不是全部的故事。

截距不要亂解讀

輸出中的截距 β0 = 0.2515，數學上代表「緯度 0 度」時的預測 log RR。但資料中緯度最低只有 13 度，0 度已經是外插，不應拿來說「在赤道 BCG 有害」。meta-regression 的結論只適用於資料涵蓋的範圍。

那麼，是緯度本身造成的嗎？

這正是九頭蛇的第一顆頭。

三、九頭蛇第一顆頭：Ecological fallacy（生態謬誤）

Meta-regression 的每一個資料點是一個研究，不是一個病人。所以它找到的是研究層級的關聯（Thompson 2002）：

「在緯度較高的地區進行的試驗，觀察到的保護效果較強。」✅
「緯度較高的人接種後保護較強。」❌（從研究層級推到個人層級）
「緯度導致保護效果較強。」❌（研究之間的比較不是隨機分派）

緯度本身大概不是生物機轉，它可能是許多因素的代理變數：當地環境、族群背景、試驗年代、試驗方法（BCG 資料中有隨機、交替、系統性等不同分派方式）等等。這些特徵在研究之間是彼此糾纏的，meta-regression 無法區分。Thompson & Higgins 2002 的原文說得很直接：meta-regression 得出的關聯屬於觀察性，詮釋力弱於隨機比較得出的因果關係。

當共變數是「試驗中病人特徵的平均值」時，問題更嚴重。例如用「各試驗的平均年齡」做 meta-regression，發現平均年齡越高的試驗效果越小，不代表在試驗內，年長病人的效果比年輕病人小。想回答個人層級的問題，需要 individual participant data（IPD）meta-analysis（見 LV.11）。

四、九頭蛇第二顆頭：多重比較

每做一次檢定，就有一次「偶然顯著」的機會。如果你對 12 個研究測了 8 個 subgroup 變數，就算沒有任何真實的效果修飾，也有不小的機會至少出現一個 p < 0.05。

子群 / 共變數越多，假陽性風險越高。
研究數 k 小時，每個子群的研究更少，估計更不穩。
Cochrane Handbook 的經驗法則：研究數少於約 10 個時，通常不宜做 meta-regression；每多一個共變數，需要的研究數也要跟著增加（Cochrane Handbook 第 10 章）。BCG 只有 13 個研究，放一個共變數已經接近下限，R² 75.6% 這種數字在 k 這麼小時本身也很不穩定。

五、九頭蛇第三顆頭：事後分組

Thompson & Higgins 2002 指出，data dredging（資料挖掘）是 meta-regression 得出不可靠結論的主要陷阱，而唯一的避免方法是事先指定要探討的共變數（Thompson 2002）。

事後分組的典型劇情：結果出來後發現整體 NS，於是開始切年齡、切劑量、切國家，直到某一組「顯著」為止，然後在摘要裡強調那一組。這樣得到的結果應該被視為產生假說，而不是驗證假說。

本關的 ex4 國家分組就是一個「示範用、非事前規劃」的例子：我們把它寫清楚，讀者就知道該用多謹慎的態度看待。BCG 的緯度也是一樣：範例 walkthrough 提醒，緯度並非事前唯一的假設，應視為探索性結果。

六、Subgroup / meta-regression 可信度自我檢查表

寫或讀一篇 meta-analysis 時，可以用下列問題檢查子群結論（整理自 Thompson 2002 與 Cochrane Handbook 第 10 章）：

這個分組 / 共變數是事先在 protocol 指定的嗎？
有沒有事先寫出預期方向與機轉假說？
判斷依據是子群間差異檢定，而不是各子群自己的 p 值？
檢定了幾個變數？有沒有交代全部的檢定，而不只報顯著的那個？
研究數是否足夠（經驗法則每個共變數約 10 個研究以上）？
這是研究間比較（觀察性、可能有干擾）還是研究內比較（例如試驗內依年齡分層的結果）？後者通常較可信。
結果在相關結局、其他資料中是否一致？

七、R 程式碼（metafor）

library(metafor)

## Meta-regression: BCG and absolute latitude (ex1)
dat <- escalc(measure = "RR", ai = tpos, bi = tneg, ci = cpos, di = cneg, data = dat.bcg)
mr    <- rma(yi, vi, mods = ~ ablat, data = dat, method = "REML")
mr_hk <- rma(yi, vi, mods = ~ ablat, data = dat, method = "REML", test = "knha")
regplot(mr, mod = "ablat", xlab = "Absolute latitude (degrees)")

## Subgroup analysis by region (ex4, illustrative grouping only)
# dat_smd: Hedges' g per comparison, with a 'region' column (UK / Canada / Sweden)
sub_uk  <- rma(yi, vi, data = dat_smd, subset = region == "UK", method = "REML")
res_mod <- rma(yi, vi, mods = ~ factor(region), data = dat_smd, method = "REML")
res_mod$QM; res_mod$QMp       # test for subgroup differences (common tau^2)

完整可執行版本請見本站範例 ex1 與 ex4 的 analysis.R。

常見錯誤 / 誤讀

比較各子群自己的 p 值：「A 組顯著、B 組不顯著，所以效果不同」是錯的，要看子群間差異檢定。
把 meta-regression 當因果：研究間的比較不是隨機分派，共變數之間彼此糾纏。
把研究層級關聯推到個人：ecological fallacy。個人層級的問題需要研究內資料或 IPD。
R² 當作準確度：R² 是解釋研究間 τ² 的比例，k 小時非常不穩；也不是「解釋了疾病風險的比例」。
截距外插：資料範圍外的預測沒有依據。
非獨立的資料列：ex4 的三列 Orpington 來自同一試驗，把它們當成三個獨立研究，會讓 UK 子群的權重與精確度被高估。萃取階段就應處理（見 LV.03）。
子群差異 NS 就說「各子群效果一樣」：未達顯著不等於相同，尤其子群研究數很少時。

本關重點小抄

子群分析看差異檢定：ex4 QM = 1.71，p = 0.425（HKSJ：p = 0.471），未達統計顯著；示範用分組，非事前規劃。
Meta-regression：rma(yi, vi, mods = ~ x)；BCG 緯度斜率 −0.0291 log RR / 度，QM p < 0.0001，R² 75.6%，殘差 τ² 0.3132 → 0.0764，殘差異質性仍顯著（QE p = 0.0012）。
三顆頭：生態謬誤（研究層級 ≠ 個人層級）、多重比較（測越多越容易偶然顯著）、事後分組（data dredging）。
解藥：protocol 事先指定、數量少、附機轉假說、研究數足夠、標明探索性。

分岔洞窟：Subgroup 與 Meta-regression