發表偏誤：漏斗之塔

本關目標

讀完這一關，你應該能：

1. 分清楚 publication bias（發表偏誤）、reporting bias（報告偏誤）與 small-study effects（小型研究效應）三個名詞。
2. 讀懂 funnel plot（漏斗圖）與 contour-enhanced funnel plot（加上顯著性等高線的漏斗圖）。
3. 跑 Egger test 與 Begg test，並解釋兩者結論不一致時該怎麼寫。
4. 知道 trim-and-fill（剪補法）在算什麼、假設是什麼、為什麼它只能當敏感度分析。
5. 理解研究數少時，這些方法的檢定力（power）有多低。

前面幾關我們已經學會把研究合併起來（第 4–5 關），也學會面對異質性（第 6–8 關）。但所有計算都建立在一個沒說出口的前提上：你手上的研究，是所有做過的研究的一個「沒有偏誤的樣本」。這一關的 boss，就是專門破壞這個前提的「消失的陰性研究」。

1. 先把名詞講清楚

Publication bias 指的是：研究是否被發表、何時被發表，取決於結果的方向或統計顯著性。結果「漂亮」（有顯著、效果大）的研究比較容易被投稿、被接受、被快速發表；結果不顯著的研究可能躺在抽屜裡。這種現象早在 1990 年代以前就有實證描述（Dickersin 1990），也有研究實際評估它對 meta-analysis 結論的影響（Sutton 2000）。比較「納入灰色文獻」與「只納入已發表研究」的方法學回顧也指出，只納入已發表研究的 meta-analysis 傾向得到較大的效果估計（Hopewell 2007）。

Reporting bias 是更大的家族：除了整篇研究沒發表，還包括已發表的研究只報告了「有顯著」的 outcome（selective outcome reporting）、只報告有利的分析方式、或用比較晚、比較冷門的期刊發表。Page 2021 的方法學綜述整理了如何調查與處理這一整類偏誤；ROB-ME（Page 2023） 則是專門評估「因證據缺失造成偏誤風險」的工具。

Small-study effects 是一個刻意中性的描述詞：小型研究傾向報告較大的效果。它是我們在資料上「看得到」的現象；publication bias 只是可能的原因之一。其他原因包括（Sterne 2011）：

• 真實異質性：小研究的族群、劑量、介入強度可能不同（例如小型研究多半在高風險族群中做）。
• 方法學品質：小研究的隨機分派、盲法較常有問題，而品質較差的研究傾向高估效果。
• 機遇：研究數少時，不對稱可能純屬偶然。
• 人工產物（artefact）：某些效應量（例如 log OR）與其標準誤在數學上本來就相關。

記住這個區分，後面讀到「funnel plot 不對稱」時，你的第一個反應應該是「有 small-study effect 的跡象，原因待查」，而不是「有發表偏誤」。

2. Funnel plot：怎麼畫、怎麼看

Funnel plot 是一張散佈圖：

• x 軸：每個研究的效應量（本例為 log OR）。
• y 軸：研究的精確度，慣例用標準誤（standard error, SE），而且倒過來畫，讓 SE 小（大型、精確）的研究在上方。
• 中間的線：合併估計值；兩側斜線為「若所有研究都估計同一個真值，95% 的研究應落在此範圍內」的偽信賴區間。

如果沒有偏誤、也沒有太大異質性，大研究會集中在頂端、靠近合併值；小研究在底部、左右散開，整體像一個倒過來的漏斗，而且左右對稱。如果底部某一側明顯空了一塊，就叫不對稱。

肉眼判讀非常主觀。Lau 2006 的經典文章就以「誤導性的 funnel plot」為題，提醒大家：同一份資料換個 y 軸尺度、換個效應量，圖的「樣子」就可能改變。所以 funnel plot 是用來提出問題，不是用來下結論的。

範例：被動吸菸與肺癌（ex2）

本關的主範例是 metafor 套件附帶的 dat.hackshaw1998：37 個研究探討「配偶吸菸」與「不吸菸女性的肺癌風險」，其中 33 個 case-control、4 個 cohort，效應量為 log OR（資料集名稱中的 1998 與原文發表年 1997 不同，以原文為準；資料出處：Hackshaw 1997）。選它的原因是 k = 37，足以讓 funnel 類檢定有意義，而且混合了不同研究設計，貼近真實世界。

先做主要分析（random-effects，τ² 以 REML 估計）：

這是「假設手上研究沒有偏誤」時的估計。接下來檢查它站不站得住。

圖上可以看到，下方（SE 大）的小型研究多數偏向右側（OR 較大），左下角相對空。這是「看起來不對稱」，但還不能說是什麼原因造成的。

Contour-enhanced funnel plot

Peters 2008 提出的 contour-enhanced funnel plot，把漏斗的中心改成虛無值（log OR = 0），並以灰階畫出顯著性區域：白色 p > 0.10、淺灰 0.05–0.10、深灰 0.01–0.05、最外側 p < 0.01。

判讀邏輯是：發表偏誤的機制是「不顯著的研究比較難發表」。所以如果「看起來缺失」的研究應該落在白色的不顯著區，那發表偏誤是一個合理的解釋；如果缺口落在高度顯著區，那發表偏誤就很難解釋（顯著的研究沒道理不發表），比較可能是異質性或品質等其他原因。

本例左下的空缺落在白色區域，與發表偏誤相容。注意措辭：相容，不是證明。

3. 不對稱檢定：Egger 與 Begg

Egger regression test

Egger 1997 的原始想法：把每個研究的標準化效應（yi / SEi）對精確度（1 / SEi）做迴歸。若沒有 small-study effect，迴歸線應該通過原點；截距偏離 0 代表不對稱。

在 metafor 中，regtest(res, model = "lm", predictor = "sei") 用的是數學上等價的寫法：以 SE 為預測變數做加權迴歸，檢定 SE 的係數是否為 0。另一個變體 model = "rma"（metafor 預設）改用混合效應的 meta-regression，把 τ² 也放進模型。

Begg rank correlation test

Begg 與 Mazumdar 1994 的方法是無母數的：計算「標準化效應量」與「變異數」之間的 Kendall’s τ 等級相關。它不依賴迴歸假設，但代價是檢定力一般較低（Sterne 2011）。

ex2 的結果：兩個檢定不一致

Egger 類檢定達 p < 0.05，Begg 未達統計顯著。初學者常會卡在這裡：「到底有沒有偏誤？」

正確的讀法是：

1. 兩個檢定問的是相近但不完全相同的問題，檢定力也不同。 Begg 檢定力較低，在同一份資料上沒偵測到，不代表不存在。
2. Begg 不顯著 ≠ 沒有不對稱。 未達統計顯著只代表「這個檢定沒偵測到」。
3. Egger 顯著 ≠ 有發表偏誤。 它偵測到的是 small-study effect，原因仍要逐一排查（第 5 節）。
4. 事先決定要用哪個檢定。 先跑兩個、再挑顯著的那個報告，本身就是一種選擇性報告。protocol 中應預先指定主要方法。

另外，針對二分類結果（OR）的 meta-analysis，log OR 與其 SE 天然相關，classical Egger 的偽陽性率可能偏高。因此有人提出替代方法，例如以樣本數倒數為預測變數的 Peters test（Peters 2006），以及 arcsine test（Rücker 2008）。Sterne 2011 的建議文章對檢定選擇有專門討論：連續結果（MD）可用 Egger；二分類結果可用 Harbord、Peters 或 arcsine 檢定；τ² 大於 0.1 時，只有納入隨機效應的 arcsine 檢定（Rücker）被認為表現尚可；各研究 SE 都很接近時則不宜檢定，異質性大時所需研究數也會遠多於 10。Ioannidis 與 Trikalinos 2007 則以大規模調查檢視這類檢定在實際 meta-analysis 中是否適用。診斷準確度（DTA）研究又是另一回事：傳統的 funnel 檢定在 DTA 中表現不佳（Deeks 2005），第 11 關會再提到。

4. Egger 檢定的檢定力：研究數少時幾乎看不見

為什麼大家都說「至少 10 個研究才做不對稱檢定」（Sterne 2011）？我們用一個小模擬來看。

設定：真實效應為 0；每個研究的 SE 在 0.1 到 0.6 之間隨機產生。「無偏誤」組的效應量對稱散布；「有偏誤」組讓效應量隨 SE 線性上升（斜率 1，代表一種中等程度的 small-study effect）。每種條件重複 1000 次（set.seed(2026)），計算 Egger 檢定 p < 0.05 的比例：

k = 10 時，即使真的存在這種程度的不對稱，Egger 檢定只有約 26% 的機會偵測到；換句話說，大約四次有三次會給你一個「不顯著」的結果。偽陽性率則大致維持在 5% 左右。

這個表格告訴我們兩件事：

• 研究數少時，「Egger 不顯著」幾乎不提供資訊，不能拿來當作「沒有發表偏誤」的證據。
• 研究數接近 10 時，即使做了檢定，也只能當參考。

要提醒的是，這是簡化設定，真實世界的檢定力還取決於效應量大小、研究 SE 的分布與異質性。

5. Trim-and-fill：補上消失的研究？

原理

Duval 與 Tweedie 2000 提出的 trim-and-fill 分三步：

1. Trim（剪）：假設不對稱來自「某一側最極端的小研究沒被發表」，反覆把另一側多出來的極端研究暫時剪掉，直到剩下的研究對稱，並以此估計中心值與缺失研究數 k0。
2. Fill（補）：把剪掉的研究放回來，並在對側「鏡射」補上 k0 個虛擬研究。
3. 重新合併：用原始研究加上虛擬研究重算 pooled estimate。

ex2 的結果

補完後效應略為縮小，但 CI 仍不含 1。合理的寫法是：「以 trim-and-fill 作為敏感度分析，估計左側可能缺少 7 個研究；校正後的 OR 為 1.19（95% CI 1.08–1.31），方向與原始估計一致。」

假設與限制

Trim-and-fill 很直覺，也很容易被誤用。它的限制包括：

• 假設很強：它假設所有不對稱都來自發表偏誤，而且被壓下來的是「最極端、最不利」的那些研究。如果不對稱其實來自異質性，它會「補」出根本不存在的研究。Terrin 2003 的模擬顯示，存在異質性時，trim-and-fill 這類校正方法可能表現不佳。
• 補上的研究是虛構的：它們沒有作者、沒有族群、沒有偏誤風險評估，只是對稱假設下的數學產物。
• k0 的不確定性很大：本例 k0 = 7，但其標準誤約 4，代表「該補幾個」本身就很不確定。
• 不該取代主要分析：方法學綜述多把這類校正方法定位為敏感度分析（Page 2021）。比較嚴謹的做法是並列原始與校正後的估計，並討論結論是否改變。

其他量化或校正發表偏誤的方法也持續被提出（例如 Lin 與 Chu 2018），概覽可參考 Page 2021。沒有任何一種方法能「還原」沒發表的研究；最有效的對策仍是在搜尋階段就去找（試驗註冊庫、灰色文獻，詳見 SR 站 LV.04 搜尋策略）。

6. 不對稱還可能是什麼？用研究設計檢查

第 1 節提到，異質性也可能造成不對稱。ex2 混合了 case-control 與 cohort 研究，我們可以用研究設計當調節變數（moderator），看看能不能解釋這個不對稱：

Moderator 檢定：QM = 0.045，df = 1，p = 0.833，未達統計顯著。這個分析沒有找到研究設計能解釋效應差異的證據；但 cohort 只有 4 個研究，檢定力有限，也不能說「研究設計確定沒有影響」。

把以上證據串起來，ex2 結論可以這樣寫：「Funnel plot 呈現不對稱，Egger 類檢定達統計顯著（p = 0.023），Begg 檢定未達統計顯著（p = 0.22）；contour-enhanced funnel plot 的空缺位於不顯著區，與發表偏誤相容。以 trim-and-fill 作為敏感度分析，校正後 OR 由 1.245 降為 1.191，CI 仍不含 1。研究設計未能解釋此不對稱。整體而言有 small-study effect 的跡象，發表偏誤是可能原因之一。」

7. 動手試試：漏斗玩具

下面的互動元件內建兩組資料：一組是刻意做成不對稱的人造資料（14 個研究，log OR），另一組是 BCG 疫苗的 13 個試驗（log RR）。你可以點圖上的方塊或下方清單隱藏、放回研究，即時看 fixed-effect 合併值與 Egger 截距的變化。

任務清單（建議依序做，邊做邊記下數字）：

1. 觀察：在人造資料下，先看漏斗左右是否對稱，記下 Egger 截距與它的 p 值。哪一群研究讓漏斗歪掉？
2. 模擬發表偏誤的反面：按「藏起最小的 1/3 研究」。現在只剩大、中型研究，合併值往哪個方向移動？Egger 的 p 值變大還是變小？想一想：如果真實世界中「小而效果大」的研究其實是因為品質差而高估，把它們拿掉會讓結論更接近真相嗎？
3. 檢定力實驗：按「全部放回」，再一個一個把中型試驗點掉，讓研究數降到 10 個以下，觀察 Egger p 值的穩定度。對照第 4 節的模擬表格，說明為什麼研究數少時不該太相信這個檢定。
4. 異質性也會造成不對稱：切換到 BCG 13 篇資料。BCG 的異質性很大（第 7 關曾用緯度解釋），看看它的漏斗長什麼樣子，再想想：如果這裡的不對稱來自緯度差異，trim-and-fill 補出來的研究有意義嗎？

這個玩具用的是 fixed-effect 與 classical Egger，目的是讓你感受「每拿掉一個研究，結論就可能改變」，不是用來做正式分析。

8. R 程式碼

完整程式見範例資料夾 ex2_pubbias/analysis.R，重點如下：

library(metafor)
dat <- dat.hackshaw1998              # yi = log OR, vi = variance
res <- rma(yi, vi, data = dat, method = "REML")

# Funnel plots
funnel(res)                                               # basic
funnel(res, level = c(90, 95, 99),
       shade = c("white", "gray85", "gray70"), refline = 0) # contour-enhanced

# Asymmetry tests (pre-specify which one is primary!)
regtest(res, model = "lm", predictor = "sei")   # classical Egger
regtest(res, model = "rma", predictor = "sei")  # mixed-effects variant (metafor default)
ranktest(res)                                   # Begg rank correlation

# Trim-and-fill as a sensitivity analysis
tf <- trimfill(res)
tf; funnel(tf)

# Can study design explain the asymmetry?
rma(yi, vi, mods = ~ factor(design), data = dat, method = "REML")

metafor 的用法可參考 Viechtbauer 2010。

常見錯誤 / 誤讀

• 「Funnel plot 不對稱 = 發表偏誤」：不對稱只代表 small-study effect；異質性、品質、機遇、效應量的數學特性都可能造成。
• 「Egger 不顯著 = 沒有發表偏誤」：研究數少時檢定力很低（k = 10 時約 26%），不顯著幾乎沒有資訊量。
• 研究數不到 10 還硬做檢定，或在所有研究大小差不多時做檢定（SE 沒有變化範圍，迴歸沒意義）。
• 把 trim-and-fill 校正值當成「真正的答案」：它是假設很強的敏感度分析，補上的研究是虛構的。
• 事後挑選檢定：先跑 Egger、Begg、Peters，再報顯著的那一個。
• 只靠統計方法處理：發表偏誤最好的對策是在搜尋階段找未發表的試驗與註冊資料（見 SR 站 LV.04 搜尋策略），而不是事後校正。

本關重點小抄

一句話：不對稱是線索，不是判決；檢定不顯著也不是無罪證明。

下一關，我們把這一關的判斷帶進 GRADE：發表偏誤是降級因素之一。

延伸閱讀

• Sterne JA, et al. Recommendations for examining and interpreting funnel plot asymmetry in meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ. 2011.
• Page MJ, et al. Investigating and dealing with publication bias and other reporting biases in meta-analyses of health research: a review. Res Synth Methods. 2021.
• Peters JL, et al. Contour-enhanced meta-analysis funnel plots help distinguish publication bias from other causes of asymmetry. J Clin Epidemiol. 2008.
• Egger M, et al. Bias in meta-analysis detected by a simple, graphical test. BMJ. 1997.
• Duval S, Tweedie R. Trim and fill. Biometrics. 2000.
• Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions（線上版）
• 本站參考文獻「Publication bias 與 small-study effects」分組