加權 log-rank、max-combo 與 milestone 存活率

log-rank 把每一個事件時間看得一樣重

Kaplan-Meier 與 log-rank 那一頁把 log-rank 拆開過： 它在每一個事件時間點上算一次「觀察到的死亡數減掉虛無假設下的期望死亡數」， 把這些差加起來，再除以標準誤。寫成式子是這樣：

標準的 log-rank 就是把所有 $w_j$ 都設成 1。這是一個選擇，不是一條定律， 而且它只有在風險比整段追蹤都固定時才是最有檢定力的那個選擇。

如果兩組的曲線交叉——前期一組較差、後期反超——那麼早期的 $O_j - E_j$ 是正的、 晚期是負的，等權加起來會互相抵消，統計量趨近於零。 這不是「兩組真的一樣」，是這個加總方式看不見它。 免疫治療試驗的「前六個月兩條 PFS 曲線幾乎重疊、之後才分開」是 2019 年後的常態， 而那正好是 $w_j = 1$ 最不擅長的形狀。

加權 log-rank 做的事只有一件：把 $w_j$ 換掉。 其他一切不變。

這一頁的例子：一份比例風險明確不成立的資料

survival::veteran 是美國退伍軍人管理局的肺癌試驗，137 位病人、128 個死亡、只有 9 位設限。 選它不是因為它會給出戲劇性的結果，而是因為它的比例風險假設確實不成立：

模型是 coxph(Surv(time, status) ~ trt + karno + celltype)，檢查用的是 cox.zph() 那一頁的做法。 整體的 p 是 3.6e-4，違反是明確的。

權重長什麼形狀

Fleming-Harrington 這一族用兩個參數 $\rho$ 與 $\gamma$ 決定權重：

$\hat{S}$ 是合併兩組之後的 Kaplan-Meier 估計。三個常見的角落：

• $\rho = 0,\ \gamma = 0$：權重恆為 1，就是標準 log-rank。
• $\rho = 1,\ \gamma = 0$：權重等於 $\hat{S}$，隨時間遞減，偏重早期（也就是 Peto / Gehan 那一系的精神）。
• $\rho = 0,\ \gamma = 1$：權重等於 $1 - \hat{S}$，隨時間遞增，偏重晚期。

抽象的話講到這裡就夠了，直接看數字。下表是這份資料的事件時間分位點上， 合併 KM 估計值與三種權重各是多少：

看最後一列。到了第 295 天（最晚的 10% 事件所在的位置）， $\rho = 1$ 給的權重只剩 0.117——而第 10 天的權重是 0.898。同一份資料，晚期一個死亡對統計量的貢獻被壓成早期的 13%，等於幾乎不看後期。 FH(0, 1) 那一欄剛好相反：同一個時點的權重是 0.883， 而在第 10 天只有 0.102。

延遲效果為什麼需要 FH(0, 1)

免疫治療的典型形狀是這樣：前幾個月兩條曲線黏在一起（藥還沒發揮作用， 而且一部分病人根本不會反應），之後治療組的曲線平坦下來、對照組繼續往下掉。 真正的訊號全部在後段。

此時 $w_j = 1$ 的代價是：前段那一大堆「沒有差異」的事件時間， 每一個都以同樣的重量被算進 $U$，把後段的差異稀釋掉。上表已經說明了問題有多大—— 事件時間的分佈本來就前密後疏，所以「等權」在實務上其實是偏重早期。 FH(0, 1) 只是把這個隱性偏誤反過來校正回去。

換了權重，結論沒有翻盤——而這正是要教的事

先看四組細胞型別的比較（4 組，df = 3）：

四組的人數與事件數是 squamous（鱗狀細胞癌）35 人、31 個死亡；smallcell（小細胞癌）48 人、45 個死亡；adeno（腺癌）27 人、26 個死亡；large（大細胞癌）27 人、26 個死亡。 再看兩組治療的比較：

細胞型別的比較在四種權重下都達到顯著，結論沒有改變； 治療組別的比較在四種權重下都未達顯著，結論同樣沒有改變。 機器可讀的版本是 anyConclusionChanged 這個欄位，兩個對比都是 false 與 false。

max-combo：多重性的代價是一個具體數字

如果事先不確定訊號會出現在早期還是晚期，一個誠實的做法是同時跑幾個權重， 取其中最極端的那個統計量，然後把「我挑過幾個」算進 p 值裡。這就是 max-combo。

本頁用的三個成分是 rho0、rho1、fh01， 各自的 z 值（以標準治療組的觀察減期望值為準，負號代表該組死亡數少於期望）是：

這張表把 log-rank 為什麼看不見東西講完了。 偏重早期的 z 是 -0.933、偏重晚期的 z 是 0.898， 兩者符號相反——早期與晚期指向不同的方向，正是下一節那張 milestone 圖裡曲線交叉的形狀。 而標準 log-rank 把這兩段等權加起來，得到的 z 是 -0.091， 幾乎就是零，對應到 p = 0.928。

三個統計量彼此高度相關，因為它們是在同一批事件時間上的加權和：

有了相關矩陣就可以積分三元常態，把「取最大值」這個動作的代價算出來：

多重性的代價在這裡不是一句「記得校正」，是一個看得到的數字： 從 0.351 變成 0.549。 順帶一提，同樣的三個檢定用 Bonferroni 會校正到 1.052 （實務上截在 1），比 max-combo 保守得多——因為 Bonferroni 假設三個檢定互相獨立， 而上面那張相關矩陣說它們一點也不獨立。 相關性愈高，該付的多重性代價愈小，這一點與 多重比較 那一頁講的是同一件事。

milestone 存活率：第幾天的存活率差幾個百分點

Milestone survival 是最不需要統計訓練就能讀懂的那個寫法： 「一年存活率 X% 對 Y%，差 Z 個百分點」，而且它完全不依賴任何比例假設—— 它只讀 KM 曲線在某一個垂直切面上的高度。

三個時點的數字（差值方向是標準治療組減試驗治療組）：

注意差值的符號翻過去了：第 90 天是 16.7 個百分點、 第 180 天是 -2.0、第 365 天是 -3.9。 這正是 log-rank 的 p = 0.928 掩蓋掉的東西—— 一個把整段時間壓成一個數字的統計量，沒有辦法告訴你符號在中途換過邊。

順帶注意第 90 天那一列：差值的 95% CI 是 0.1 到 33.2 個百分點， 下界只差一點就碰到零。這種剛好落在邊緣的區間最需要問一句「這個時點是事先決定的嗎」—— 如果它是看過圖之後從三個裡挑出來的，就不能照字面讀，理由與上一節的 max-combo 完全相同。

兩種區間轉換給的答案不一樣

存活率的信賴區間有兩種常見算法，差別在先轉換再算區間、還是直接在機率尺度上算。 把第 365 天的兩組攤開來看：

點估計是同一個 0.071，但標準治療組的下界 一個是 0.005、另一個是 0.023， 差了 4.7 倍。 原因是 Greenwood 的區間在機率尺度上是對稱的：點估計已經很接近 0 時， 下界會被推到 0 附近，再低一點就會壓到 0 以下——而存活率不可能是負的。 log-log 轉換先把估計值送到 $\log[-\log \hat{S}]$ 這個沒有邊界的尺度上算區間、再轉回來， 所以區間永遠落在 0 與 1 之間，而且不對稱。腫瘤 RCT 慣用 log-log 就是為了這個。

自己跑一遍

library(survival)
data(cancer, package = "survival")
vet <- veteran
vet$trt_f <- factor(vet$trt, levels = c(1, 2), labels = c("Standard", "Test"))

# --- FH(rho, 0)：survdiff 只接受 rho，權重就是 S(t-)^rho -------------------
survdiff(Surv(time, status) ~ trt_f, data = vet, rho = 0)    # 標準 log-rank
survdiff(Surv(time, status) ~ trt_f, data = vet, rho = 1)    # 偏重早期

# --- FH(0, 1)：survdiff 做不到，要自己組風險集合表 -------------------------
et <- sort(unique(vet$time[vet$status == 1]))
nj <- sapply(et, function(t) sum(vet$time >= t))              # 風險集合大小
dj <- sapply(et, function(t) sum(vet$time == t & vet$status == 1))
Sminus <- c(1, cumprod(1 - dj / nj))[seq_along(et)]           # 左連續！
w_late <- 1 - Sminus                                          # FH(0, 1) 的權重

# U = sum(w * (O - E))，V 依權重平方加權；完整實作與健全性檢查見腳本
# figures/scripts/B3-09-weighted-logrank.R

# --- milestone 存活率與兩種區間轉換 ---------------------------------------
summary(survfit(Surv(time, status) ~ trt_f, data = vet, conf.type = "plain"),
        times = c(90, 180, 365))     # Greenwood，直接在機率尺度
summary(survfit(Surv(time, status) ~ trt_f, data = vet, conf.type = "log-log"),
        times = c(90, 180, 365))     # log-log 轉換

import pandas as pd
from lifelines import KaplanMeierFitter
from lifelines.statistics import (
    logrank_test, survival_difference_at_fixed_point_in_time_test)

# statsmodels 的 get_rdataset 查不到它（Rdatasets 把它登記在別的 bundle 底下），
# 所以直接讀 CSV。
RD = "https://vincentarelbundock.github.io/Rdatasets/csv/"
vet = pd.read_csv(RD + "survival/veteran.csv")
a, b = vet[vet.trt == 1], vet[vet.trt == 2]

# weightings="fleming-harrington" 需要同時給 p 與 q（就是 rho 與 gamma）
logrank_test(a.time, b.time, a.status, b.status)                    # rho = 0
logrank_test(a.time, b.time, a.status, b.status,
             weightings="fleming-harrington", p=1, q=0)             # rho = 1
logrank_test(a.time, b.time, a.status, b.status,
             weightings="fleming-harrington", p=0, q=1)             # FH(0, 1)

# milestone：先各配一條 KM，再比同一個時點
ka = KaplanMeierFitter().fit(a.time, a.status, label="Standard")
kb = KaplanMeierFitter().fit(b.time, b.status, label="Test")
ka.predict(90), kb.predict(90)
survival_difference_at_fixed_point_in_time_test(90, ka, kb)

這一頁與其他頁的關係

• log-rank 本體、KM 曲線怎麼讀——見 Kaplan-Meier 曲線與 log-rank 檢定。 那一頁講的是 $w_j = 1$ 的版本，這一頁只換掉 $w_j$。
• 怎麼知道比例風險假設不成立、還有哪些補救路——見 比例風險假設：分層、時間分段、tt() 讓係數隨時間變。 那一頁也說明了為什麼「把追蹤期截短到假設成立為止」不是解法。
• 想要一個有單位、可以對病人說的效果量——見 限制平均存活時間（RMST）。 加權 log-rank 給的仍然只是一個 p 值；它沒有效果量，這一點與標準 log-rank 完全一樣。 非比例風險的情境下，「差幾個月」或「第幾年差幾個百分點」比任何 p 值都好用。
• 挑權重、挑時點的多重性怎麼算——見 多重比較與型一錯誤。
• 臨床試驗的統計章節整體怎麼讀——見 隨機對照試驗。

常見誤用

重跑本頁的所有數字

/opt/homebrew/bin/Rscript figures/scripts/B3-09-weighted-logrank.R

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