隨機對照試驗

這一章在回答什麼

你翻開一篇隨機對照試驗（randomised controlled trial, RCT），從 CONSORT 流程圖看到 Table 1、看到主要結果的那個 p 值、再看到一排 subgroup 的 forest plot。這一章要回答的是：這些東西各自在防什麼問題，以及哪一格數字如果不對勁，你應該停下來。

我們全程用同一個真實試驗當例子：Elmunzer 等人 2012 年發表在 NEJM 的研究，測試 ERCP 術後塞一顆 indomethacin 栓劑能不能預防胰臟炎。選它有三個理由——它的個案層級資料是公開的（medicaldata 套件裡就有，一行程式碼拿得到）、它的設計裡有教科書很少示範的期中分析與提前中止、而且它剛好有一個非常適合講意向治療分析的真實狀況。

隨機化到底買到了什麼

觀察性研究最難處理的問題是：接受治療的人和沒接受治療的人，本來就不一樣。醫師會把藥開給看起來需要的人，於是「用藥」這件事同時帶著「病情較重」的資訊，兩者混在一起分不開。這叫做依適應症的干擾（confounding by indication）。

隨機分配（randomisation）用一個很粗暴但有效的方式解決它：讓分組完全由隨機數決定，與病人的任何特徵無關。這樣一來，兩組在所有特徵上——包括你想到的、沒想到的、根本測不到的——的期望值都相同。這是隨機化真正的價值：它處理的是未知的干擾因子，而統計校正只能處理你有測量到的那些。

在這個試驗裡，隨機分配是在 ERCP 做完之後才執行的。這個安排乍看奇怪，其實是必要的：納入條件裡有一半是「手術過程中才會知道」的因素（例如插管嘗試超過八次、做了 precut sphincterotomy），手術沒做完根本不知道病人合不合格。

分配隱匿與盲性是兩道不同的防線

「隨機分配」這個詞底下壓著三件不同的事，而它們壞掉的方式不一樣。隨機分配（randomisation）決定誰進哪一組，由機率決定。分配隱匿（allocation concealment）是讓收案的人在把病人納入之前，無法預先知道下一個人會分到哪一組。盲性（blinding）則是在分組之後，讓相關的人不知道分組結果。一個試驗可以只做到第一件、略過後兩件，摘要裡照樣寫「randomised」。

分配隱匿防的是選擇偏誤。 如果收案的人能預先知道下一個分配結果，他就可以據此行動——等一個狀況好一點的病人再納入、替眼前這位病人找到一個「其實不符合條件」的理由、或者把排序調換。這些都不需要惡意；一個相信這個藥有效的醫師，很難完全不把病情較重的病人往治療組帶。而且傷害發生在分配的那一瞬間：兩組從此不再可比，那正是上一節說隨機化已經解決掉的依適應症干擾。在這個試驗裡，隨機分配表是由協調中心集中產生、並依收案中心分層。論文沒有描述每一次的分配是怎麼傳到內視鏡室的，所以隱匿做得多緊，這一頁不能替它斷言；論文說的是隨機化在 ERCP 做完、資格確定之後才執行——那從一開始就拿掉了招募者「預見分配再挑病人」的機會。集中式隨機分配、由藥局控管分配、依序編號的不透光密封信封，是常見的三種機制；只寫「密封信封」而沒有編號與不透光，不算其中之一。

盲性防的是另一件事——分組之後發生什麼。 要一組一組問「誰被蒙在鼓裡」：病人、照護他們的醫療人員、判定與裁決結果的人、以及做分析的人。知道自己分在哪一組的病人，症狀陳述會不一樣；知道分組的臨床人員，給出的其他處置會不一樣（執行偏誤，performance bias）；知道分組的結果判讀者，對臨界個案的分類會不一樣（測量偏誤，detection bias）。這個試驗用的是外觀完全相同的安慰劑栓劑，而術後照護與記錄追蹤資料的人員也不知道分組結果。這在這一章特別重要，因為主要結果是「新發生的上腹痛 + 胰臟酵素超過門檻 + 決定讓病人住院」的複合定義——其中兩項都要經過臨床判斷。

第一步：CONSORT 流程圖

CONSORT 流程圖回答一個問題——從「有人被看過一眼」到「有人被算進最終分析」，中間掉了多少人、為什麼掉。

先看一張標準版長什麼樣。下面這張照 CONSORT 的格子畫，但裡面每一個數字都是為了示範結構而構造的，不是這個試驗、也不是任何已發表試驗的：

四個階段由上而下：Enrolment（評估合格性、排除人數與各項排除理由，然後隨機分派）、Allocation（分到兩組各多少人、各組實際接受與未接受分配處置的人數及理由）、Follow-Up（各組失聯與中止處置的人數）、Analysis（各組納入分析與排除於分析之外的人數及理由）。

Follow-Up 與 Analysis 這兩層的關係值得先記著。示範圖裡治療組有 5 人中止了分配到的處置，他們仍然被算進分析；真正離開分母的是 9 位沒有主要結果資料的人。這就是〈第四步〉的意向治療分析畫成格子的樣子。

它分成上下兩半。下半段——Allocation 那一層以下——可以從個案資料重建：

library(medicaldata)
data(indo_rct, package = "medicaldata")

# 隨機分配後的兩組人數
table(indo_rct$rx)

# 各組的主要結果（post-ERCP pancreatitis）
table(indo_rct$rx, indo_rct$outcome)

import statsmodels.api as sm

# medicaldata 是 R 套件，Python 端透過 Rdatasets 取得同一份資料
indo = sm.datasets.get_rdataset("indo_rct", "medicaldata").data

print(indo["rx"].value_counts())
print(indo.groupby(["rx", "outcome"]).size())

算出來是：602 人接受隨機分配，295 人分到 indomethacin、307 人分到安慰劑，兩組都完成了追蹤。

上半段拿不到。 也就是示範圖最上面那兩格——「評估合格性」與「排除」以及它底下的理由清單。示範圖在那兩格填了 1,240 與 690，換成本章這個真實試驗，那兩格這一頁填不出來。「篩選了幾人、排除了幾人、各是什麼原因」不在這份資料裡，因為個案層級檔案依定義只包含被隨機分配的人——被篩掉的人從來就不是檔案裡的一列。我們也查了原文的 Methods 與 Results 全文，這些數字在句子裡一次都沒出現，只存在於 Figure 1 那張圖裡面。

唯一的辦法是把圖打開、把數字抄下來。怎麼讀一篇臨床研究論文那一章示範了這個動作，並把抄回來的數字重畫成一張流程圖。抄回來之後會看到一件更麻煩的事：連原文那張 Figure 1 都不是從「評估合格性」開始的——它的最上格是簽了同意書的 799 人，被看過一眼的總人數在這篇論文的任何地方都沒有記載。

第二步：Table 1，以及那個不該出現的 p 值

Table 1 列出兩組的基線特徵。你要檢查的是：兩組看起來夠像嗎？ 但檢查的方式不是找 p 值。

在 RCT 裡對 Table 1 做組間檢定是一個常見但錯誤的做法，理由很簡單：虛無假設「兩組來自同一母體」在隨機分配下依定義為真。你已經知道它是真的，再去檢定它不會得到任何新資訊；任何顯著的結果都只是型一錯誤（type I error）。

正確的做法是看標準化平均差（standardised mean difference, SMD）。它不隨樣本數膨脹，慣例上 |SMD| < 0.1 視為平衡。這個工具在傾向分數配對裡也是同一套邏輯，方法頁另有詳述。

第三步：主要結果與效果量

n_indo <- sum(indo_rct$rx == "1_indomethacin")
n_plac <- sum(indo_rct$rx == "0_placebo")
e_indo <- sum(indo_rct$rx == "1_indomethacin" & indo_rct$outcome == "1_yes")
e_plac <- sum(indo_rct$rx == "0_placebo"      & indo_rct$outcome == "1_yes")

p_indo <- e_indo / n_indo          # 治療組風險
p_plac <- e_plac / n_plac          # 對照組風險

arr <- p_plac - p_indo             # 絕對風險下降
nnt <- 1 / arr                     # 益一需治數
rr  <- p_indo / p_plac             # 相對風險
rrr <- 1 - rr                      # 相對風險下降

fisher.test(matrix(c(e_indo, n_indo - e_indo,
                     e_plac, n_plac - e_plac), nrow = 2))

from scipy.stats import fisher_exact

n_indo = (indo["rx"] == "1_indomethacin").sum()
n_plac = (indo["rx"] == "0_placebo").sum()
e_indo = ((indo["rx"] == "1_indomethacin") & (indo["outcome"] == "1_yes")).sum()
e_plac = ((indo["rx"] == "0_placebo")      & (indo["outcome"] == "1_yes")).sum()

p_indo, p_plac = e_indo / n_indo, e_plac / n_plac
arr = p_plac - p_indo
nnt = 1 / arr
rr  = p_indo / p_plac

odds_ratio, p_value = fisher_exact([[e_indo, n_indo - e_indo],
                                    [e_plac, n_plac - e_plac]])

結果是：

RRR 與 ARR 的落差是這張表最值得停下來的地方。 同一組數字，說成「降低 46%」和說成「降低 7.8 個百分點」，給人的印象天差地遠。相對指標不受基準風險影響，所以看起來永遠比較大；但病人實際拿到多少好處，取決於他本來的風險有多高。基準風險低的族群，同樣的 RRR 換算出來的 ARR 會小到沒有臨床意義。

看到只報 RRR 不報 ARR 的論文或藥廠簡報，這是要警覺的訊號。

第四步：意向治療分析

意向治療分析（intention-to-treat, ITT）的規則是：依照隨機分配的組別分析每一個人，不管他實際上接受了什麼。

這條規則違反直覺——一個沒吃到藥的人，為什麼要算進吃藥組？答案在於，一旦你開始把人移出去，就必須用「隨機分配之後」才知道的資訊來決定移誰。而「有沒有把藥吃下去」本身往往與預後有關（病情重的人比較容易吐掉、比較容易退出），移除他們就等於把隨機化辛苦買來的可比性又還回去了。

這個試驗剛好有一個乾淨的例子。原文寫得很明白：有一位分到 indomethacin 組的病人無法保留栓劑，但仍然被納入 indomethacin 組進行分析。 這就是 ITT 的字面執行。

相對地，遵從方案分析（per-protocol, PP）只算完整照著做的人。它回答的是不同的問題——「在完全遵從的情況下效果如何」——代價是失去隨機化的保護。兩者的常見關係是：

• 優效性試驗（superiority trial）：ITT 較保守，不遵從會把兩組往中間拉，效果被低估。所以 ITT 是主要分析。
• 非劣性試驗（non-inferiority trial）：反過來，ITT 的稀釋效應會讓兩組看起來更像，反而容易做出「不劣於」的結論。所以非劣性試驗要同時報 ITT 與 PP，兩者結論一致才算數。

第五步：樣本數、期中分析與提前中止

這一節是教科書最少講、但真實試驗一定會遇到的部分。

原始計畫要收 948 人（每組 474 人），依據是：假設對照組風險 10%、治療組降到 5%，雙側 α = 0.05，達到 80% 檢定力（檢定用 Fisher's exact）。

實際上只收了 602 人就停了。原因是資料安全監測委員會（data and safety monitoring board, DSMB）在期中分析看到治療組明顯有利，依照事先訂好的停止規則建議提前中止。

這裡有一個關鍵細節：因為做了 2 次期中分析，最終判定顯著的門檻不是 0.05，而是 0.041。

為什麼？每多看一次資料，就多一次犯型一錯誤的機會；若每次都用 0.05，整體的錯誤率會遠高於 0.05。O'Brien-Fleming 邊界搭配 Lan-DeMets α 消耗函數的作用，就是把總共 0.05 的「預算」分配給每一次分析——期中分析用掉一點（門檻訂得很嚴，難以提前中止），剩下的留給最終分析，於是最終門檻略小於 0.05。

第六步：亞組分析

亞組的 forest plot 通常放在論文最後。讀它的時候要記得三件事：

1. 亞組分析的檢定力永遠不足。 整個試驗的樣本數是為了主要結果算的，切成亞組之後每一格都小得多，看不到差異是常態，不代表該亞組沒效。
2. 要看的是交互作用檢定（test for interaction），不是各亞組各自的 p 值。 「A 組顯著、B 組不顯著」完全可能只是兩組樣本數不同造成的，這不等於「A 組和 B 組的效果不一樣」。後者需要交互作用檢定來回答。
3. 事先指定（pre-specified）與事後（post hoc）要分開看。 事後亞組分析屬於探索性，只能用來產生假說。

這一點在本試驗身上也要用一次。原文的探索性亞組分析裡，同時包含事先指定與事後追加的亞組，論文並未把兩類分開呈現。因此下面那句「各亞組的效果方向一致」只能當成與主要結果相容的支持性觀察，不能把落在 post hoc 格子裡的結果當成確認性證據——那些格子沒有事先的統計計畫保護，型一錯誤率無從控制。

這個試驗的亞組分析未偵測到亞組間的交互作用，包括有沒有放胰管支架、有沒有 sphincter of Oddi dysfunction 的懷疑——各亞組的效果方向一致。這比「只有某個亞組特別有效」的結果可信得多，但要接著記住上面第 1 點：亞組的檢定力本來就不足，「未偵測到交互作用」不等於「各亞組的效果真的相同」。

原文那張亞組 forest plot 不能轉載，但同一份公開資料可以自己重算一張。下面就是重算的結果，6 個亞組變項全部取自 indo_rct 已經有的欄位：

重算不等於複製原文的亞組表。原文混用事先指定與事後追加的亞組，也沒有交代每一列用的是哪個模型；這張圖能給的只是「同一份資料在一個講清楚的模型下長什麼樣」——各層的相對風險用 Katz 信賴區間，交互作用 p 值用 log 連結的 Poisson 模型加穩健變異數，對交互作用項做 Wald 檢定。

拿它對照上面那三件事。有沒有放胰管支架那一組最能說明第 2 點：沒放支架那一層的點估計是 0.30、放了的是 0.60，差了大約一倍——但效果看起來比較大的那一層（RR 離 1 比較遠的那層），信賴區間反而跨過了無效線（它只有 106 人），另一層沒有跨。只看各層自己的 p 值，會讀成「只有放了支架的人才有效」；而這個變項的交互作用 p 值是 0.29，這份資料並未偵測到兩層的效果不同。六個變項裡最小的交互作用 p 值是 0.23，仍然沒有小到值得據以分族群。

12 個分層的點估計全部落在無效線左側，與主要結果相容；但每一層的信賴區間都比最上面那一列（全體）更寬，其中 6 層跨過無效線。那是第 1 點——檢定力不足，不是「該亞組沒效」。

它與 B7-04 那張統合分析的 forest plot 是兩種不同的圖，只是長得像。那裡的每一列是一個研究，菱形是把多個研究合起來的估計，讀的重點是異質性；這裡的每一列是同一個試驗裡的一個分層，菱形是全體，讀的重點是最右欄那一個交互作用 p 值。讀 RCT 論文時撞到的通常是後者。

常見誤用

重跑本頁的所有數字

/opt/homebrew/bin/Rscript figures/scripts/D3-rct-indo.R
/opt/homebrew/bin/Rscript figures/scripts/D3-consort-subgroup.R

輸出 figures/out/D3-rct-indo.stats.json 與 figures/out/D3-consort-subgroup.stats.json，本頁引用的每一個數字都從這兩個檔讀出來，沒有一個是手打的。第二個檔裡的 CONSORT 區塊標了 hypothetical: true——那些是示範用的構造值，亞組區塊則是從公開資料實算的。

延伸觀看

▶Randomized control trial (RCT) explained

▶Intention-to-treat analysis: What is it and why is it important?

▶臨床試驗 01. 課程簡介

回報這一頁的問題