限制平均存活時間（RMST）

為什麼這個方法值得有自己的一頁

站上教存活分析的主線是 Kaplan-Meier 曲線加 Cox 比例風險模型，報出來的效果量是 hazard ratio。HR 有兩個代價， 臨床讀者每天都在付：

1. 它要求比例風險假設成立。 兩組的風險比得在整段追蹤裡維持固定；不成立時，那個單一數字是 兩段不同效果的加權平均，不對應任何一個時點的真實風險比。怎麼檢查、四條補救路各要付什麼代價， 在比例風險假設與 Schoenfeld residuals。
2. 它的單位不直觀。 「HR 0.78」講不出「所以呢」。要跟病人說「這個治療平均讓人多活多久」， HR 沒有辦法直接換算——它是瞬時風險的比值，不是時間。

限制平均存活時間（restricted mean survival time, RMST）兩件都不欠。它是曲線下的面積， 不需要任何比例假設；單位就是時間，天或月，讀者不必轉譯。

所以它已經不只是「PH 違反時的補救路四」。近年的腫瘤與心衰竭 RCT 常態性地把 RMST 差值放進 次要分析或附錄，理由正是上面兩條：曲線交叉或效果延遲出現時，HR 難以解釋，而 RMST 照樣算得出來、 也講得出口。這一頁是它在站上唯一的完整說明——PH 那一頁 現在只留一段轉介，不再自己發表一份 RMST 數字。

定義：Kaplan-Meier 曲線下的那塊面積

$S(u)$ 就是 Kaplan-Meier 估出來的存活曲線。把它從 0 積到 $\tau$，得到的量綱是時間：在前 $\tau$ 這段期間，平均每個人活了多久。

KM 曲線是階梯函數，所以這個積分不需要任何數值方法——它就是一連串長方形的面積和， 每一階的高度乘上它持續的天數。這也是為什麼 RMST 不必假設任何分布形狀、也不必假設比例風險： 它只用到 KM 曲線本身。

本頁的例子是 survival::lung（NCCTG 晚期肺癌世代，資料集共 228 人）。 以 time, status, age, sex_f, ph.karno, wt.loss 這六個欄位做完整個案分析後， 進入分析的是 214 人、152 個死亡事件、62 筆設限。 分組變項是 ph.karno（Karnofsky 體能狀態評分）：Karnofsky ≥ 80 分（n = 160，事件 105） 對 Karnofsky ≤ 70 分（n = 54，事件 47）。$\tau$ 取 365 天，也就是一年。

怎麼算

survival 套件本體就做得到，不必安裝任何東西：summary(fit, rmean = tau) 會對每一個分層報出 [0, τ] 的曲線下面積與它的標準誤。

library(survival)
data(cancer, package = "survival")

lung$sex_f <- factor(lung$sex, levels = c(1, 2), labels = c("Male", "Female"))

# 完整個案分析的六個欄位，就是本頁分析真正用到的六個，不多也不少
ld <- lung[complete.cases(lung[, c("time", "status", "age", "sex_f",
                                   "ph.karno", "wt.loss")]), ]

# levels 一定要顯式指定。不指定的話 R 按字母排序，"Karnofsky <= 70" 會排到
# 第一列，下面每一個 m[1] 就都是另一組了，而且不會有任何警告。
ld$karno_grp <- factor(
  ifelse(ld$ph.karno >= 80, "Karnofsky >= 80", "Karnofsky <= 70"),
  levels = c("Karnofsky >= 80", "Karnofsky <= 70")
)

fit <- survfit(Surv(time, status) ~ karno_grp, data = ld)

# 這就是全部：rmean = tau 讓 summary() 報出 [0, tau] 的曲線下面積。
# 欄位名在不同 survival 版本之間換過：舊版帶星號（*rmean），3.8 起不帶。
# 兩個都認，不要寫死其中一個——寫死的那一版會在升級之後靜靜地壞掉。
tb <- summary(fit, rmean = 365)$table
mcol <- intersect(c("rmean", "*rmean"), colnames(tb))
scol <- intersect(c("se(rmean)", "*se(rmean)"), colnames(tb))
m  <- tb[, mcol]
se <- tb[, scol]

# 差值：兩個獨立的平均數相減，變異數相加
d    <- m[1] - m[2]
se_d <- sqrt(se[1]^2 + se[2]^2)
c(diff = d, lcl = d - 1.96 * se_d, ucl = d + 1.96 * se_d,
  p = 2 * (1 - pnorm(abs(d / se_d))))

# 比值：在 log 尺度上做，再指數回來（為什麼，見本頁「差值與比值」那一節）
r     <- m[1] / m[2]
se_lr <- sqrt((se[1] / m[1])^2 + (se[2] / m[2])^2)
c(ratio = r, lcl = exp(log(r) - 1.96 * se_lr), ucl = exp(log(r) + 1.96 * se_lr))

# tau 敏感度：同一段程式跑一串 tau，就是本頁的圖二
sapply(c(180, 270, 365, 450, 550, 650), function(tau) {
  x <- summary(fit, rmean = tau)$table
  xc <- intersect(c("rmean", "*rmean"), colnames(x))
  x[1, xc] - x[2, xc]
})

import numpy as np
import statsmodels.api as sm
from lifelines import KaplanMeierFitter
from lifelines.utils import restricted_mean_survival_time

lung = sm.datasets.get_rdataset("cancer", "survival").data
d = lung[["time", "status", "age", "sex", "ph.karno", "wt.loss"]].dropna().copy()
d["event"] = (d["status"] == 2).astype(int)
d["grp"] = np.where(d["ph.karno"] >= 80, "high", "low")


def rmst_and_se(T, E, tau):
    kmf = KaplanMeierFitter().fit(T, E)

    # 傳 kmf（模型）而不是 kmf.survival_function_（DataFrame）：
    # 後者走 trapezoid 近似，得到的數字會比 R 的階梯積分略小。
    point = restricted_mean_survival_time(kmf, t=tau)

    # 標準誤要自己算。每個事件時間的貢獻 = (從該時點到 tau 的剩餘面積)^2
    # 乘上 d / (n * (n - d))。這條式子的結果與 R 的 se(rmean) 逐位相同。
    tb = kmf.event_table
    tb = tb[tb.index <= tau]
    S = kmf.survival_function_.loc[tb.index].values.ravel()
    times = np.append(tb.index.values, tau)
    rest = np.array([np.sum(np.diff(times[i:]) * S[i:]) for i in range(len(S))])
    n_i, d_i = tb["at_risk"].values, tb["observed"].values
    term = np.where(n_i - d_i > 0, d_i / (n_i * (n_i - d_i)), 0.0)
    return point, np.sqrt(np.sum(rest**2 * term))


hi = rmst_and_se(d.loc[d.grp == "high", "time"], d.loc[d.grp == "high", "event"], 365)
lo = rmst_and_se(d.loc[d.grp == "low", "time"], d.loc[d.grp == "low", "event"], 365)

diff = hi[0] - lo[0]
se_d = np.hypot(hi[1], lo[1])
print(diff, diff - 1.96 * se_d, diff + 1.96 * se_d)

τ 必須事先指定

RMST 一定要帶著 τ 才有意義——沒有 τ 的「RMST」不是一個數字。而 τ 是你選的， 這正是它唯一真正的軟肋。

同一份資料、同一組人、同一個模型，只換 τ：

τ 從 180 天換到 650 天，差值就從 20.6 天變成 102.3 天，是 5.0 倍。這不是兩個不同的結論，是同一個結論的兩種切法—— 但如果作者只報後者、而 τ 是看完曲線才決定的，讀者沒有辦法分辨那是臨床理由還是挑出來的。

方向也值得注意：在這份資料上差值隨 τ 幾乎單調變大，到 τ = 900 天達到 114.9 天 之後才走平，最後一格甚至微微回落到 114.7 天。原因看圖一就知道：兩條曲線在絕大部分的 追蹤期間沒有交叉，藍灰色那條在上面，每往右積一天就多累積一點面積；直到尾端兩條貼在一起並交錯， 差值才停止累積。曲線在中段就交叉的資料不會長這樣——那時差值會先變大再明顯縮回去甚至換號， 而 τ 的選擇就更關鍵。

τ 能拉到多遠

RMST 是兩條曲線各自的面積相減，所以 τ 不能超過任何一組還在被追蹤的時間。

上界由追蹤較短的那一組決定，也就是 Karnofsky ≥ 80 分的 1010 天， 而不是另一組的 1022 天。所以本頁可用的 τ 上界是 1010 天——圖二右側那條紅色虛線。

理由是階梯函數的行為：最後一個人離開之後，KM 曲線就不再往下走了。它停住不是因為風險消失， 是因為沒有人可以發生事件。把 τ 拉到那之後，多出來的面積是最後一階被水平延伸出來的長方形， 是外插，不是估計；而且兩組被延伸的長度不一樣，差值會被這個假象推著走。

差值與比值都要報

差值講「多活幾天」，是能直接寫進衛教單張的量；比值講「久幾倍」，在跨研究比較時比較好用， 因為它不帶單位。兩個要一起報的實際理由是它們對 τ 的敏感度不同：同樣把 τ 從 180 天換到 650 天， 差值變成 5.0 倍（上一節那張表），兩組 RMST 的比值卻只從 1.14 走到 1.37， 因為分子分母同時變大。只給一個，讀者沒有辦法交叉檢核。

差值的 CI 不含 0、比值的 CI 不含 1，兩者指向同一個結論。這裡引的 p < 0.001 是差值的檢定； 比值的檢定建在 log 尺度上，p 值不會剛好等於它。

可以直接對病人說的一句話

RMST 最大的實用價值在這裡：它不需要翻譯。

在確診後的第一年裡（τ = 365 天，也就是 11.99 個月），Karnofsky ≥ 80 分的病人平均活了 9.36 個月，Karnofsky ≤ 70 分的平均活了 7.28 個月， 相差 2.08 個月（95% CI 0.86 到 3.30 個月）。

換句話說：體能狀態較好的那一組，在第一年裡平均多活了大約 2 個月。 這句話不必先解釋什麼是瞬時風險，也不必先解釋什麼叫「比例」。

也要注意 RMST 與中位存活期是兩個不同的東西，臨床討論裡常被混為一談： 中位數回答「一半的人撐到哪裡」，RMST 回答「這段期間內平均活了多久」。 中位數在追蹤不夠長、曲線還沒降到 0.5 時根本估不出來；RMST 在那種情況下照樣算得出來， 這也是它在早期報告裡受歡迎的原因之一。

怎麼讀報表

論文裡的 RMST 通常長這樣：一張 KM 圖，加一列或一小張表，列出兩組各自的 RMST(τ)、差值、 比值與各自的 CI。要檢查的是三件事：

1. τ 是多少，而且它是怎麼決定的。 Methods 裡應該寫得出來。「τ 取自兩組追蹤時間較短者的最大值」 是可接受的事先規則；完全沒交代 τ 從哪來，那個差值就沒辦法評價。
2. 差值與比值有沒有一起給、CI 有沒有給。 只給點估計的 RMST 跟只給點估計的 HR 一樣不可用。
3. 有沒有 τ 的敏感度分析。 現代試驗的附錄裡常常就是本頁圖二那條曲線。 只報單一 τ、而那個 τ 剛好落在差距最大的地方，就要回頭看第 1 點。

還有一個容易被跳過的：RMST 換掉的是效果量，不是設限的假設。 KM 曲線本身仍然要求非資訊性設限，RMST 完整繼承這個前提—— 見設限與截切。

常見誤用

這一頁與其他頁的關係

• 底層是 KM——見 Kaplan-Meier 曲線與 log-rank 檢定。 KM 估得不對，RMST 就不會對；風險人數表、設限的處理方式全部沿用那一頁的規矩。
• HR 的對照組——見 Cox 比例風險模型。 兩者不是替代關係：多數論文兩個都報，HR 給主結論，RMST 給臨床解讀。
• PH 假設違反時的路四——見 比例風險假設與 Schoenfeld residuals。 前三條路（分層、時間分段、時間相依係數）都還在修 Cox 模型，這一條是換掉效果量本身。
• 另一條非 PH 的路——見 加權 log-rank 與 milestone survival。 分工是這樣：加權 log-rank 回答「兩條曲線有沒有差」，RMST 回答「差多少、單位是天」。 免疫治療那種延遲效果的場景，兩個常常一起出現。
• 設限的前提——見設限與截切。

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/opt/homebrew/bin/Rscript figures/scripts/B3-07-rmst.R

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