非劣性與等效性

「未達統計顯著」不能反過來讀

優效性試驗（superiority trial）的虛無假設是「兩組沒有差異」。檢定沒過，意思是這份資料沒有把差異偵測出來， 不是「差異是零」。一個樣本數不足的試驗、一個追蹤太短的試驗、一個結果指標太粗的試驗， 都能給你一個跨過虛無值的信賴區間，而它們跟「兩種治療真的相當」在數字上長得一模一樣。

要主張相當，得換一個設計。你必須在看到任何資料之前寫下一個數字： 如果新療法比舊療法差，最多可以差多少，而你仍然願意用它？ 這個數字叫 margin（非劣性界值）。 有了它，判定規則只剩一句話：

把「實驗組減參照組」的差值算出來，看它的 95% 信賴區間上界落在 margin 的哪一側。

本頁一律用正值代表比較差。所以 margin 是一個正數，坐在圖的右邊； 上界低於 margin，就是「就算最壞的情況也還在可接受範圍內」。

這一頁的方向是反過來的，而且是刻意的

本頁用的是設計章 隨機對照試驗已經用過的那份資料： medicaldata::indo_rct，602 位接受 ERCP 的病人，結果指標是 post-ERCP pancreatitis（ERCP 後胰臟炎）。 它是一個優效性試驗（Elmunzer BJ, et al. N Engl J Med 2012;366:1414-22，註冊編號 NCT00820612）， 從頭到尾沒有宣告過任何 margin。

照試驗實際跑的方向，風險差是 indomethacin 減安慰劑： -7.8 個百分點，95% 信賴區間 -13.1 到 -2.5 個百分點。 整段落在零的左邊，也就是比較好的那一側。而非劣性的 margin 坐在比較差的那一側， 所以對這個區間而言，任何一個正的 margin 都落在它的右邊——每一道都會過，而且把 margin 移到哪裡判定都不會變。 用這個方向示範「換一個 margin 就換一個結論」，在算術上不可能。

所以本頁把同一份資料轉個方向問：這個藥可以不給嗎？ 這是臨床上真的會問的問題 （去實施研究，de-implementation）：預防性給藥要成本、要人力、有副作用，不給的代價夠小就值得省。 這樣一問，實驗策略變成「不預防性給藥」，參照變成 indomethacin， 風險差的大小完全一樣、符號相反：7.8 個百分點， 95% 信賴區間 2.5 到 13.1 個百分點。 現在 margin 落在區間附近，移動它就會移動判定。

一份資料、四道 margin、三種判定

下表的四道 margin 全部是本頁為了教學自己訂的，不是任何人事先指定的。 每一道的來源都取自這個試驗自己的設計數字，好讓它們至少是可辯護的候選值， 而不是隨手挑的。判定則是實際算出來的：拿轉向後那條區間的上界跟 margin 比一次。

同一批人、同一個結果、同一條區間，判定從「劣於參照」一路走到「非劣」。 中間換掉的只有一個數字，而那個數字不是從資料裡算出來的。

判定在 10 個百分點與 15 個百分點之間翻轉。 更精確地說，翻轉點是 13.118 個百分點—— 那就是信賴區間的上界本身。任何大於它的 margin 都會給出非劣，任何小於它的都不會。

最寬的那一道：非劣，而且統計上比參照差

15 個百分點那一橫列還有一個獨立的教學點。 它的判定是「非劣」，但轉向後那條區間的下界是 2.5 個百分點，仍然在零以上。 也就是說，在這道寬鬆的 margin 之下，「不給藥」同時是：

• 非劣——最壞情況（上界 13.1 個百分點）還在事先講好的可接受範圍內
• 統計上比參照差——區間完全不含零，這份資料偵測得到差異，而且方向是不利的

這兩件事不衝突，因為它們回答的是不同的問題。非劣性問的是「差得夠少嗎」， 不是「有沒有差」。stats 檔的每一橫列都帶一個 worse_than_reference 旗標， 四道 margin 全部是 true。

等效性是雙尾的，而且更難

非劣性只管一邊：實驗組不可以差太多，好太多沒關係。等效性（equivalence）兩邊都管—— 整段區間必須同時落在正負 margin 之內。生體相等性試驗、兩種檢驗方法的比對問的通常是後者。

同樣四道界值，等效性只有最寬的那一道成立，而它成立的方式值得注意： 下界 2.5 落在負 15 個百分點之上、 上界 13.1 落在正 15 個百分點之下， 整段被框住了——即使區間本身完全不含零。等效性框住的是幅度，不是方向。

五種可以報告的結果

下面這張圖是圖解，不是分析：五條區間是為了畫圖挑出來的示意值，不是從 medicaldata::indo_rct 或任何其他資料算出來的，不可以當成結果讀。它的用途是拿一篇非劣性論文的區間來對號入座。

第四橫列是最需要小心的一條。上界越過 margin，代表什麼都沒有建立起來： 既沒建立相當，也沒建立比較差。正確的寫法是「未定論」，不是「兩組相當」， 也不是「未顯示差異，故可互換」。

margin 是臨床判斷，不是統計選擇

margin 的大小決定結論，所以它的來源必須是可辯護的。慣例上要求：

1. 寫進計畫書，並在收案前定案。 看過區間再訂 margin，等於自己畫靶。
2. 從參照治療相對於安慰劑的歷史效果推出來。 常見做法是只允許新療法失去舊療法效果的一部分 （例如一半），確保新療法至少還是勝過不治療。
3. 檢查恆定性假設（constancy assumption）。 那個歷史效果是在別的年代、族群、照護水準底下 量到的；今天的病人風險低很多的話，舊療法的效果也縮水，等於那道 margin 自己變寬了。
4. 提防界值漂移（biocreep）。 每一代新藥都「不劣於」上一代，一路傳下去可能已經不劣於一個沒效的東西。
5. 樣本數通常比優效性試驗大，因為 margin 常比預期差異還小，要把區間壓進去需要更窄的區間。 細節見 樣本數與檢定力。

兩種區間：Wald 與 Newcombe

本頁主要用 Wald 區間（兩個獨立比例的差，常態近似），因為那是非劣性報告實際上會印的那一個。 腳本同時算了 Newcombe 的混合分數區間（hybrid-score，把兩個 Wilson 區間組合起來， 不假設差值本身服從常態），單位都是百分點：

兩者相差不到十分之一個百分點，在這個事件數之下選哪一個都不會改變任何一道 margin 的判定。 這句話的範圍就到這裡為止，它不是通則：當某一組的風險很靠近 0 或 1、或者事件數少很多時， 常態近似會失準，兩種區間就會分開——而那時候差的可能剛好就是跨不跨過 margin。 非劣性設計特別容易撞到這件事，因為兩組的風險常常都很低（參照治療有效）， 「事件數少 + 風險接近 0」同時成立。區間算法要事先指定，理由跟 margin 一樣： 事後兩種都算、報比較窄的那個，是在挑結果。

ITT 與 per-protocol：這個設計的方向也是反的

做不成的分析仍然可以把概念量出來。下面是建立在這個試驗自己的數字上的思想實驗： 假設實驗策略那一組裡有一定比例的人其實沒照分派的策略走、行為跟參照組一樣， 點估計就會按那個比例往零縮。標準誤固定不動，好讓唯一在動的東西是稀釋。

看倒數第二欄。在 10 個百分點這道 margin 之下， 判定一路撐到 40% 不遵從都還是「未定論」， 到 50% 才翻成「非劣」。 稀釋把區間推向 margin 的安全側。

本頁能給的 ITT 那一套是完整的：307 位分到不預防性給藥、 295 位分到 indomethacin， 全部 602 筆都有觀察到的結果，沒有人因為追蹤不到而被排除。 缺的是另外一半，而那一半在這份檔案裡補不起來。

讀論文時看哪裡

1. margin 是多少，寫在哪裡。 計畫書或註冊資料裡找得到嗎？如果只出現在結果段落，當作事後的。
2. margin 憑什麼訂成那樣。 有沒有引用參照治療相對於安慰劑的歷史效果？保留了多少比例？
3. 信賴區間的上界。 判定就是它跟 margin 比一次；把上界跟 margin 一起看，比看結論那句話有用。
4. ITT 與 per-protocol 有沒有都報，結論一不一致。 只報一套的非劣性試驗要打折扣。
5. 有沒有從非劣掉頭宣稱優效。 這條路徑要事先寫進檢定順序；反方向（優效沒過改宣稱非劣）不成立。
6. 摘要的用字。 「未達統計顯著」「未偵測到差異」「非劣」「相當」是四個不同的宣稱， 而摘要最常見的失誤是把第一個寫成第四個。

動手跑一次

library(medicaldata)
data(indo_rct, package = "medicaldata")
d <- indo_rct

# Experimental strategy = omitting the drug; reference = indomethacin.
# A positive difference therefore means "omitting it is worse".
n1 <- sum(d$rx == "0_placebo")
e1 <- sum(d$rx == "0_placebo" & d$outcome == "1_yes")
n0 <- sum(d$rx == "1_indomethacin")
e0 <- sum(d$rx == "1_indomethacin" & d$outcome == "1_yes")

p1 <- e1 / n1
p0 <- e0 / n0
rd <- p1 - p0
se <- sqrt(p1 * (1 - p1) / n1 + p0 * (1 - p0) / n0)
ci <- rd + c(-1, 1) * qnorm(0.975) * se
round(100 * c(rd, ci), 2)          # 7.79   2.45   13.12

# The entire decision rule, for a margin sitting on the worse side.
verdict <- function(lcl, ucl, margin) {
  if (ucl < 0) "non-inferior and superior"
  else if (ucl < margin) "non-inferior, not superior"
  else if (lcl > margin) "inferior"
  else "inconclusive"
}
for (m in c(0.02, 0.05, 0.10, 0.15)) {
  cat(sprintf("margin %4.0f pp -> %s\n", 100 * m, verdict(ci[1], ci[2], m)))
}

# The margin at which the verdict changes IS the upper confidence limit.
100 * ci[2]

# Flip the sign and you have the trial as it was run: the interval then lies
# entirely below zero, so every positive margin is cleared and none can bite.
round(100 * (-rd + c(-1, 1) * qnorm(0.975) * se), 2)

import numpy as np
from scipy.stats import norm

n1, e1 = 307, 52          # experimental strategy: no prophylaxis
n0, e0 = 295, 27          # reference: indomethacin

p1, p0 = e1 / n1, e0 / n0
rd = p1 - p0
se = np.sqrt(p1 * (1 - p1) / n1 + p0 * (1 - p0) / n0)
z = norm.ppf(0.975)
lcl, ucl = rd - z * se, rd + z * se
print(round(100 * rd, 2), round(100 * lcl, 2), round(100 * ucl, 2))

def verdict(lcl, ucl, margin):
    if ucl < 0:            return "non-inferior and superior"
    if ucl < margin:       return "non-inferior, not superior"
    if lcl > margin:       return "inferior"
    return "inconclusive"

for m in (0.02, 0.05, 0.10, 0.15):
    print(f"margin {100 * m:4.0f} pp -> {verdict(lcl, ucl, m)}")

print(100 * ucl)          # the margin at which the verdict changes

常見誤用

這一頁是那句一行守衛的指向目標

本站有許多地方用一句話擋住同一個誤讀——「未達統計顯著」被讀成「兩者相同」—— 並且都補上同樣的提醒：要主張相當，需要事先設定 margin 的非劣性或等效性設計 （各頁依它擋的是單邊還是雙邊誤讀而措辭不同，例如 t 檢定那頁寫的是等效性設計）。 它們橫跨基礎檢定、存活分析、預測模型、因果推論與統合分析五族： t 檢定與變異數分析、 Cox 比例風險模型、 Brier score、NRI 與 IDI、 因果中介分析與 網絡統合分析。

一句話只能否認錯誤的讀法。這一頁補的是正確的讀法長什麼樣子：一條信賴區間、一條事先畫好的線， 以及一個只有在兩者比較過之後才成立的宣稱。它在設計層面的位置在 隨機對照試驗——那一章的 ITT 段落已經指出非劣性設計的方向是反的，本頁把它量了出來。

重跑本頁的所有數字

/opt/homebrew/bin/Rscript figures/scripts/B8-06-non-inferiority.R

回報這一頁的問題