病例對照研究
為什麼病例對照只能算 OR 不能算發生率、配對到底買到什麼、以及一個真實的分析過程如何差點把功勞歸給錯誤的原因。
方向相反，能算的東西也不同
病例對照研究從結果出發：先找到已經發生目標事件的人（cases），再找沒有發生的人（controls）， 然後回頭比較兩群人的暴露史。
這個方向讓它擅長處理世代研究做不動的情況——罕見疾病（世代要追蹤幾萬人才等到幾個事件） 與潛伏期很長的疾病。代價是它算不出發生率。
理由很直接：cases 與 controls 的比例是研究者選的（常見的是 1:1、1:2、1:4）。 分母是人為決定的，所以任何以分母為基礎的量——發生率、相對風險、絕對風險下降、NNT——都算不出來。 能算的是勝算比（odds ratio, OR）。
這一章的例子
用 base R 內建的 infert：續發性不孕的配對病例對照研究，
83 位 cases、165 位 controls，
依年齡、產次與教育程度做 1:2 配對，共 83 個配對組。
研究問題是人工流產（induced abortion）與續發性不孕有沒有關聯。
先照直覺列一張 2×2 表：
| Case | Control | |
|---|---|---|
| 曾有人工流產 | 36 | 69 |
| 未曾有 | 47 | 96 |
粗算的 OR 是 1.07（95% CI 0.63–1.82）—— 信賴區間跨過 1，未達統計顯著。
看起來沒事。但這張表有兩個問題，而且它們的份量完全不同。
配對做了什麼，以及它沒做什麼
配對是在選 control 的時候，讓每一位 control 在指定的變項上與其 case 相符。 這裡配的是年齡、產次、教育程度。
配對的目的是提高效率——它讓兩組在這些變項上先天平衡，不必依賴事後校正。 但它有一個常被忽略的後果：
正確的做法是條件式邏輯迴歸（conditional logistic regression）， 它在每個配對組內部做比較，再把各組的資訊合併。
一個差點寫錯的比較
到這裡，教科書式的寫法會是：「看吧，忽略配對就會出錯」，然後放一組數字證明。 我們也差點這樣寫。實際跑出來的結果是：
| 模型 | OR | 95% CI | p |
|---|---|---|---|
| 普通邏輯迴歸（忽略配對） | 1.07 | 0.63–1.82 | 0.815 |
| 條件式邏輯迴歸（同樣的變項） | 1.09 | 0.61–1.97 | 0.764 |
| 條件式邏輯迴歸 ＋ 自發性流產次數 | 4.15 | 1.78–9.68 | 0.001 |
前兩列幾乎一樣。 尊重配對結構之後，OR 從 1.07 動到 1.09， 信賴區間依然跨過 1。真正讓結論翻轉的是第三列——加入自發性流產（spontaneous abortion）次數之後， OR 跳到 4.15（1.78–9.68）， 達到統計顯著。
那為什麼自發性流產這麼關鍵
因為它是最強的候選干擾因子：自發性流產與續發性不孕往往來自同一個底層的生殖系統問題。 把它放進模型後，人工流產與續發性不孕的調整後關聯就從 1.09 移到 4.15。
在這份資料裡，人工流產次數多的人自發性流產次數確實偏少。但這個負相關至少有三種來源，資料本身分不出來：
它可能反映共同原因與暴露反向連動（那會把真實關聯壓平），也可能只是配對設計的產物——
infert 依 parity 配對，而 parity 固定之後，兩種流產次數的總和被壓在很小的範圍內，
一種多就必然另一種少。第三種可能是兩者共同影響了「是否被選進這份研究」，那屬於對撞結構。
要在這三者之間下判斷，靠的是生殖生理與抽樣機制的知識，不是這張表。
這也解釋了為什麼粗算的 2×2 表看不出東西——它把所有干擾因子都丟在一邊。 病例對照研究的 2×2 表幾乎從來不是最終答案，它只是起點。
病例對照特有的偏誤
選擇偏誤：controls 從哪裡來
controls 必須來自「與 cases 相同的來源母體」——也就是，如果他們發生了這個病， 會被這個研究抓到當成 case。
醫院型 controls（找住院的其他科病人）方便，但他們是因為別的病住院的， 而那些病可能與暴露有關（例如拿肺癌 case 配 COPD control，兩者都與吸菸有關 → 效果被稀釋）。 社區型 controls 較能代表母體，但配合度低、成本高。
回憶偏誤
暴露史是回頭問出來的。病人比健康人更會努力回想（「我為什麼會得這個病」）， 所以 cases 的暴露報告往往比 controls 完整——這會製造出人工的關聯。
減輕的做法：用客觀紀錄（病歷、處方、登錄檔）而不是問卷；讓訪員不知道受訪者是 case 還是 control。
反向因果
暴露真的在結果之前嗎？病例對照的時序常常是靠回憶或紀錄推斷的。 早期症狀改變了行為（例如身體不適所以減少運動），會看起來像「不運動導致疾病」。
幾種進階變形
| 設計 | 做法 | 什麼時候用 |
|---|---|---|
| 巢式病例對照（nested case-control） | 在一個既有世代裡，事件發生時從仍在風險中的人抽 control | 世代已存在，但某些檢驗太貴不能全做 |
| 病例世代（case-cohort） | 一開始就隨機抽一個次世代當共同對照，供多個 outcome 使用 | 要同時研究多個結果 |
| 自我對照（self-controlled case series） | 每個人自己當自己的對照，比較暴露期與非暴露期 | 消除所有不隨時間變的個人特徵（基因、體質、社經） |
前兩者因為 control 是從已定義的世代中抽出的，選擇偏誤與回憶偏誤都大幅降低， 而且母世代的分母是知道的，所以可以估計發生率。
control 怎麼抽，還決定了勝算比在估什麼——這一步最常被跳過。 用風險集合抽樣（risk-set／density sampling，也就是上面那個巢式設計： 每個 case 的 control 從「該 case 發生當下仍在風險中的人」裡抽）時， OR 直接估的是發生率比（incidence rate ratio），完全不需要罕見疾病假設。 用病例世代抽樣時，估的是相對風險（risk ratio）。 只有累積抽樣——control 從「追蹤結束時仍未發病的人」裡抽，也就是本章前面一路在講的古典設計—— 產生的 OR 才需要第一節那個罕見疾病假設來救。 所以「疾病罕見，所以 OR 可以當 RR 讀」講的是某一種選 control 的方式， 不是病例對照研究的通性。
動手跑一次
library(survival)
data(infert)
infert$abortion <- factor(
ifelse(infert$induced > 0, "Induced abortion", "None"),
levels = c("None", "Induced abortion")
)
# ❌ 忽略配對
glm(case ~ abortion, data = infert, family = binomial)
# ✅ 尊重配對，變項與上面完全相同——這樣比較才只差一件事
clogit(case ~ abortion + strata(stratum), data = infert)
# ✅ 再控制自發性流產（真正讓結論改變的那一步）
clogit(case ~ abortion + spontaneous + strata(stratum), data = infert)驗證環境：R 4.6.0 + survival 3.8.6。infert 是 base R 內建，不需安裝任何套件。
import statsmodels.api as sm
from statsmodels.discrete.conditional_models import ConditionalLogit
infert = sm.datasets.get_rdataset("infert").data
infert["abortion"] = (infert["induced"] > 0).astype(int)
# ❌ 忽略配對
naive = sm.Logit(infert["case"], sm.add_constant(infert[["abortion"]])).fit()
# ✅ 尊重配對，同樣的變項
cond = ConditionalLogit(infert["case"], infert[["abortion"]],
groups=infert["stratum"]).fit()
# ✅ 再控制自發性流產
cond_adj = ConditionalLogit(infert["case"],
infert[["abortion", "spontaneous"]],
groups=infert["stratum"]).fit()Python 端的條件式邏輯迴歸支援較弱；statsmodels 的 ConditionalLogit 可用，但診斷工具不如 R 的 clogit 完整。
常見誤用
| 誤用 | 為什麼錯 |
|---|---|
| 從病例對照研究報發生率或 RR | 分母是研究者選的，只能報 OR |
| 疾病不罕見還把 OR 當 RR 解讀 | OR 會系統性放大效果 |
| 配對資料用普通邏輯迴歸分析 | 配對結構被打散，標準誤失準且配對造成的關聯沒被還原；應用條件式邏輯迴歸 |
| 宣稱忽略配對「一定會低估效果」 | 偏誤方向取決於配對變項與暴露、與結果的關聯方向，不具必然性 |
| 想估計配對變項本身的效應 | 它在每個配對組內依定義相同，會從 conditional likelihood 裡消掉 |
| 看到校正後 OR 變大就斷定是干擾 | 邏輯迴歸的非塌縮性即使完全沒有干擾也會讓條件 OR 更遠離 1 |
| 醫院型 control 未考慮其住院原因與暴露的關聯 | 選擇偏誤，常見的方向是稀釋效果 |
| 用問卷回憶暴露卻不設盲 | 回憶偏誤會製造人工關聯 |
| 兩個模型同時差多件事還宣稱是某一件造成的 | 比較必須只差一件事，否則歸因錯誤 |
| 粗 2×2 表未達顯著就結案 | 病例對照的 2×2 是起點不是終點，干擾因子未處理 |
重跑本頁的所有數字
/opt/homebrew/bin/Rscript figures/scripts/D2-case-control-infert.R讀讀看這張圖
答案取自產生本頁圖表的同一份統計輸出，不是另外打上去的。
把「忽略配對的普通邏輯迴歸」直接拿來跟「條件式迴歸再加上自發性流產次數」對照，會得出「忽略配對讓你錯過真實關聯」。這個結論錯在哪？
看答案與解析
正確答案: 錯在跳過了中間那一列。同樣的變項、只多還原配對結構之後，勝算比是 1.09，跟忽略配對時幾乎一樣
那兩個模型同時差了兩件事：有沒有還原配對結構、有沒有控制自發性流產次數。要把差異歸給其中一件，比較就必須只差另一件——中間那一列存在的理由正是這個。實跑的結果是 1.07 動到 1.09，配對結構幾乎沒有動到點估計；真正讓結論翻轉的是加入自發性流產之後的 4.15。這不代表忽略配對無所謂：它讓標準誤與信賴區間失準，而且偏誤方向要看配對變項與暴露、與結果各自的關聯方向，並不必然指向虛無。它代表的只是「在這份資料上，那個差異不是配對造成的」。
這份研究收了 83 位 case 與 165 位 control，比例是研究者依 1 比 2 訂的。這對「能算出什麼」有什麼影響？
看答案與解析
正確答案: 有影響。248 這個總數是研究者拼出來的，不對應任何母體，所以只剩勝算比算得出來
病例對照從結果出發，case 與 control 的比例由研究者決定，所以 248 這個總數不對應任何母體。分母是人為的，任何以分母為基礎的量——發生率、相對風險、絕對風險下降、益一需治數——就都失去意義，能估的是勝算比。83 位 case 確實決定精確度，但那是另一個問題：能不能算，與算得準不準，是兩件事。165 位 control 也一樣真實，只是他們被選進來的機率不是由自然發生率決定的。順帶一提，古典設計的勝算比要當相對風險讀還得靠罕見疾病假設；換成風險集合抽樣，勝算比直接估的就是發生率比。
先照直覺列的 2×2 表算出一個粗勝算比，信賴區間跨過無效值。可以就此結案嗎？
看答案與解析
正確答案: 不行。粗勝算比 1.07 把每一個干擾因子都丟在一邊，它是起點不是終點
粗表沒有處理任何干擾因子，而這份資料裡最強的候選干擾因子——自發性流產次數——一放進模型，勝算比就從 1.07 附近跳到四倍以上。所以 1.07 不是「沒有關聯」的證據，只是「還沒開始分析」。上界 1.82 也不能拿來宣告排除：那是這份資料容得下的上限，而將近兩倍的關聯不是可以忽略的效果。下界 0.63 同理，區間橫跨無效值代表的是資料還分不出方向，不是效果很小。病例對照研究的 2×2 表幾乎從來不是最終答案。
把自發性流產次數放進條件式邏輯迴歸之後，人工流產的勝算比大幅移動。這足以證明自發性流產是干擾因子嗎？
看答案與解析
正確答案: 不足夠。4.150 這個移動幅度不容易只用非塌縮性解釋，但要稱它為干擾靠的是因果結構的假設
至少有兩件事會讓勝算比在加入變項後移動。一是真的有干擾被控制住；二是非塌縮性——邏輯迴歸的條件勝算比即使完全沒有干擾，只要新變項與結果有關，也會比邊際勝算比更遠離無效值。從 1.094 移到 4.150 幅度確實很大，單靠非塌縮性不容易解釋，但那是一個判斷，不是這張表自己說出來的。p 值 0.001 更不能當證據：它回答的是「這個估計離無效值多遠」，跟「前一個估計偏了沒有」是兩個問題。中間那個說法把顯著性當成估計值能不能用的前提，那是另一個獨立的誤讀。這裡比的是兩個點估計之間的移動，與其中任何一個有沒有達到顯著無關；1.094 未達顯著只代表它的區間涵蓋無效值，不代表這個數字不能當比較基準。真照那個標準走，所有以「加入變項前後係數移動了多少」為基礎的干擾診斷都會失效——那類診斷刻意不看顯著性，正是因為調整前的估計常常本來就未達顯著。要把一個變項稱為因果意義上的干擾因子，需要的是時序、DAG、有沒有未測量的干擾，以及選樣機制這些模型外的假設。
這份研究依年齡、產次與教育程度做 1 比 2 配對，共 83 個配對組。條件式邏輯迴歸能不能順便告訴我們年齡與續發性不孕有沒有關聯？
看答案與解析
正確答案: 不能。年齡在這 83 個配對組的每一組內部依定義相同，它會直接從條件概似裡消掉
配對把年齡固定在每一個配對組內部，而條件式邏輯迴歸做的正是組內比較，所以年齡在 83 個組裡沒有變異，會從條件概似裡消掉。這不是模型的缺陷，是配對的代價。248 人的年齡分布確實還在資料裡，但那個分布是配對造出來的，不是來源母體的；165 位 control 的年齡是研究者依 case 挑出來的，拿它當母體分布會直接把配對的人為結構讀成自然分布。所以這份資料回答不了「年齡與續發性不孕有沒有關聯」——這是這個設計加這個分析的限制，不是說年齡的作用在任何框架下都不能討論。
2×2 表裡「曾有人工流產」那一列，case 欄與 control 欄各有一個數字。橫著把這兩格相比代表什麼？
看答案與解析
正確答案: 什麼都不代表。case 有 36 位、control 有 69 位，兩者的比值是收案比例的產物
橫著比 case 欄與 control 欄，比的是研究者決定的收案比例，不是任何自然發生的量。要算的是每一欄內部的勝算——case 裡 36 比 47，control 裡 69 比 96——再把兩個勝算相除。47 與 96 都是真實的格子，但它們的分母是被挑出來的那一群人，所以任何以它們為分母的「風險」或「發生率」都不存在於真實世界。這也正是病例對照研究只報勝算比的原因：格子是真的，分母不是。
本章用到的統計方法
延伸觀看
Case-Control Studies: A Brief Overview
Case-control study explained
Principles of Epidemiology 08. Case-Control Study 1: Principles
Principles of Epidemiology 09. Case-Control Study 2: M-H Methods & Selection Bias素材來源與授權
- STROBE Statement: Strengthening the Reporting of Observational Studies in EpidemiologyCC BY本章的節次順序依 STROBE 的項目編排，文字為原創改寫。