世代研究

世代研究在做什麼

挑一群還沒有發生目標事件的人，記錄他們的暴露狀態，然後往前追蹤，看誰發生了事件。

這個「從暴露走向結果」的方向是世代研究的定義特徵，也是它與病例對照研究的分野 （後者從結果回頭找暴露）。方向決定了它能算什麼：因為兩個分母——有多少人被追蹤、追了多久——都是知道的， 世代研究可以直接估發生率（incidence），病例對照不行。

兩種分母，兩種發生率

「發生率」不是一個量，是兩個。論文常常在兩者之間滑來滑去，而差別正好就在用了哪一個分母。

累積發生率（cumulative incidence，也叫風險）是發生事件的人數除以被追蹤的人數。 它是一個比例，不會超過 1，而且不附上時間長度就無法解讀：下面那張表報的 16.1%，要跟旁邊那一列的追蹤時間中位數合起來看才有意義。 本頁那張曲線圖用的就是這個尺度——它的 y 軸是累積發生率。

發生率（incidence rate）是事件數除以人時（person-time）——每個人實際被觀察的時間， 全部加總起來。單位是「每人年」或「每千人年」，沒有 1 這個上限，也不需要指定觀察期， 因為追蹤有多長已經寫在分母裡了。

只要每個人被追蹤的時間長短不一，兩者就會分開——而這幾乎是常態。如果有些人追了一年就失聯、 有些人追了十年，用人數當分母等於認定這兩群人有同樣的機會發生事件，用人時當分母則不會。所以：

• 追蹤窗口固定、失聯又少時，累積發生率才是直接回答臨床問題的那個量—— 「這件事在五年內發生在我身上的機率是多少」。
• 進入時間錯開、設限很多、或追蹤很長時，發生率才是誠實的摘要。模型也建立在它上面： Poisson 迴歸把人時明確放進分母， 而 Kaplan-Meier 與 Cox 是用「每個時點還有誰在風險集合裡」處理同一個問題—— 這也是為什麼曲線下面那張 number-at-risk 表跟曲線本身一樣重要。
• 無論用哪一個，報發生率而不說分母是什麼，就是讀者失去驗算能力的那一刻。

前瞻與回溯：差別不在時間，在資料的品質

這是最常被搞混的一組詞。兩者的追蹤方向都是從暴露到結果——差別在於研究者決定要做這個研究時， 事件是否已經發生。

還有一個常見的誤稱：「回溯性分析」（retrospective analysis）指的是分析時機，不是研究設計。 一個前瞻性收案的世代，事後拿去回答當初沒打算問的問題，那是回溯性分析，但它仍然是前瞻性世代。

這一章的例子

用一份真的觀察性資料走一遍：接受根除性前列腺切除術的病人，暴露是輸血用紅血球的儲存時間長短， 結果是生化復發。臨床上的疑問是儲存較久的紅血球會不會影響腫瘤預後。

library(medicaldata)
library(survival)
data(blood_storage, package = "medicaldata")

d <- blood_storage
# 原始資料把儲存時間分成三組；本例比較「長」與「短/中」
d$exposure <- factor(
  ifelse(d$RBC.Age.Group == 3, "Long storage", "Short/medium storage"),
  levels = c("Short/medium storage", "Long storage")
)

# 完整個案分析——掉了幾列一定要報出來
vars <- c("TimeToRecurrence", "Recurrence", "exposure",
          "Age", "PVol", "PreopPSA", "TVol")
complete <- d[complete.cases(d[, vars]), ]

# 未校正
coxph(Surv(TimeToRecurrence, Recurrence) ~ exposure, data = complete)

# 校正已測量到的干擾因子
coxph(Surv(TimeToRecurrence, Recurrence) ~ exposure + Age + PVol +
        PreopPSA + factor(TVol), data = complete)

import statsmodels.api as sm
from lifelines import CoxPHFitter

bs = sm.datasets.get_rdataset("blood_storage", "medicaldata").data
bs["exposure"] = (bs["RBC.Age.Group"] == 3).astype(int)   # 1 = long storage

cols = ["TimeToRecurrence", "Recurrence", "exposure",
        "Age", "PVol", "PreopPSA", "TVol"]
complete = bs[cols].dropna()

crude = CoxPHFitter().fit(
    complete[["TimeToRecurrence", "Recurrence", "exposure"]],
    duration_col="TimeToRecurrence", event_col="Recurrence")
crude.print_summary()

adjusted = CoxPHFitter().fit(
    complete, duration_col="TimeToRecurrence", event_col="Recurrence")
adjusted.print_summary()

第一步：誰進了分析，誰沒有

排除了 17 人看起來不多，但完整個案分析不是中性的預設，它是一個帶假設的選擇。 一句「資料是隨機缺失的」不足以概括那個假設：完整個案分析要對目標估計量有效，需要缺失機制夠良性—— 在迴歸的脈絡下，最寬鬆的說法是「會不會缺失，在模型已納入的變項條件下與結果無關」。 缺 PSA 值的人可能本來就追蹤得比較鬆散，而追蹤鬆散與預後有關，這個條件就未必成立。 該做的是檢查缺失與結果、暴露及模型變項的關聯，必要時改用多重插補或做敏感度分析 （見 缺失值與多重插補）；這裡的重點是：數字要報出來，不能靜靜地少掉。

第二步：基線平不平衡

觀察性研究沒有隨機化，所以兩組本來就會不一樣。看的是標準化平均差（SMD）：

慣例上 |SMD| < 0.1 算平衡。這裡有兩個變項略微超過——比的是絕對值，所以負的 SMD 也算：年齡 -0.158、前列腺體積 -0.102，術前 PSA 則是 0.033，落在門檻內。 兩個超標的幅度都不大，但在解讀時要記得它們在那裡——而且要注意這張表只涵蓋了校正模型裡的部分變項，腫瘤體積（TVol）沒有算平衡資訊。

第三步：未校正與校正後

這個結果未達統計顯著。 接下來這一段是本章最重要的部分，因為它決定你會不會騙到自己。

第四步：校正之後仍然不能宣稱因果

校正前後的 HR 幾乎沒動（1.08 → 1.05）， 這代表已測量到的那幾個干擾因子在這裡影響不大。但這句話有一個很重的限定詞。

統計校正只能處理你有測量到的變項。這份資料沒有的東西——手術醫師的經驗、術後追蹤的密集程度、 病人的共病負擔——如果同時影響「輸到哪批血」與「會不會復發」，那個偏誤原封不動地留在估計值裡。

世代研究特有的陷阱

Immortal time bias（不死時間偏誤）

如果暴露的定義需要病人「活到某個時間點才可能被歸類為暴露組」，那段時間裡他依定義不可能死亡—— 這段「不死時間」被算進暴露組的追蹤時間，會讓暴露組看起來有保護效果。

典型情境：依「有沒有在術後接受輔助化療」分組。要接受化療，病人得先活到能開始化療。 處理方式是把暴露當時間相依變項，而不是在基線就分好組。

依基線後的資訊分組

任何「用追蹤期間才知道的資訊」來分組的做法都會出問題——依治療反應分組、 依用藥順從度分組、依中途檢驗值分組。這些都不是基線特徵。

失聯不是隨機的

追丟的人通常與留下來的人不同。失聯率要報，而且要比較失聯者與完成追蹤者的基線特徵。

常見誤用

重跑本頁的所有數字

/opt/homebrew/bin/Rscript figures/scripts/D1-cohort-blood-storage.R

延伸觀看

▶Cohort Studies: A Brief Overview

▶Cohort study vs case-control study: everything you need to know in 5min

▶Principles of Epidemiology 03. Disease Occurrence and Prototype of Study Designs

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