自我對照設計

這一頁在解決什麼問題

工具變數那一頁處理的是同一個困境——未測量的干擾——但它的代價很高：三個假設裡有兩個無法驗證，而且信賴區間會寬上好幾倍。

自我對照設計（self-controlled design）走的是完全不同的一條路，而且它的想法簡單到近乎粗暴：

如果比較的兩邊是同一個人的兩段時間，那麼所有「不隨時間改變的個人特徵」在比較裡自動消失。

基因、體質、性別、族裔、童年環境、社經地位、慢性共病的底子、就醫習慣——這些東西你測不測得到都無所謂，因為它們在同一個人的兩段時間裡是同一個值，在人內的比較裡直接抵消掉。這不是統計校正，是設計上的消去。

代價換到了別的地方：它只回答「為什麼是現在」，不回答「為什麼是我」；它只適合短暫的暴露配上時點明確的急性事件；而且它有三個假設，其中至少一個在藥物流行病學裡經常被破壞。

兩種錨點：SCCS 與 case-crossover

所有自我對照設計都由三個東西定義：一個錨點（anchor，時間軸上的定位點）、一個焦點窗（focal window，假設風險升高的那段時間）、以及一個或多個對照窗（referent window，用來估「平常的頻率」）。分析一律以個人為分層（條件式 Poisson 或條件式邏輯迴歸）——這一步才是把不隨時間變的特徵消掉的地方。

兩大家族的差別在於錨點釘在哪裡：

最後兩列是實務上選哪一個的關鍵：結果的死亡率高、或出事之後醫師會停藥的情況，CCO 比較安全；暴露的使用率隨時間快速改變（例如疫苗剛開打）的情況，SCCS 比較安全。

這一頁的模擬

設定對應到藥物流行病學最典型的問題：一個十四天的療程，與一個急性事件（比方說心律不整住院），真實的發生率比是 3.0。模擬裡刻意放了兩件事：

• 人與人之間的基線事件率差很多（frailty 的標準差是 1.0，也就是最高風險與最低風險的人差好幾倍），而且這個 frailty 完全沒有被測量
• 病得比較重的人比較容易被開這個藥——模擬出來的暴露組與未暴露組，frailty 差了 0.83 個標準差

模擬了 4000 個人、各觀察 365 天，其中 1614 位在期間內用過藥，共發生 4084 次事件。

SCCS 的條件式概似，寫出來長這樣

SCCS 的核心是一條可以手寫的式子。對一位在觀察期內有 $n_i$ 次事件的病人，其中 $n_{i,\text{risk}}$ 次落在風險窗裡，他在風險窗待了 $r_i$ 天、在對照窗待了 $c_i$ 天，那麼在已知他一共出了幾次事的條件下，這些事件落在風險窗的機率給出：

$e^\beta$ 就是發生率比（IRR）。式子裡沒有那個人的基線風險——它在「已知他出了幾次事」這個條件裡被約掉了。這一行代數就是「所有不隨時間變的個人特徵被消掉」的全部內容。

同時它也解釋了兩件事：只有同時有事件又有暴露的人才對估計有貢獻（其他人的貢獻是常數，微分掉了），以及這個設計估不出絕對風險——分母被條件掉了，只剩比值。

library(survival)
set.seed(20260822)

OBS <- 365L; RISK <- 14L; IRR <- 3.0; BASE <- 0.0016

# ── 模擬：frailty 未測量，且同時決定「會不會被開藥」與「事件率」 ──────
simulate_people <- function(n) {
  frailty <- rnorm(n)
  exposed <- rbinom(n, 1, plogis(-0.5 + 1.0 * frailty))   # 適應症干擾
  start   <- ifelse(exposed == 1, sample(OBS - RISK, n, TRUE), NA)
  rate    <- BASE * exp(frailty)
  lapply(seq_len(n), function(i) {
    inrisk <- rep(FALSE, OBS)
    if (exposed[i] == 1) inrisk[start[i]:(start[i] + RISK - 1L)] <- TRUE
    days <- which(rbinom(OBS, 1, pmin(rate[i] * ifelse(inrisk, IRR, 1), 1)) == 1)
    list(exposed = exposed[i], inrisk = inrisk, eventDays = days,
         riskDays = sum(inrisk), controlDays = OBS - sum(inrisk),
         events = length(days),
         eventsInRisk = if (length(days)) sum(inrisk[days]) else 0L)
  })
}
rows <- simulate_people(4000)

# ── SCCS：條件式概似，直接最佳化 ─────────────────────────────────────
# 只有「有事件 且 有暴露」的人進得來——其餘的人在概似裡是常數
use   <- Filter(function(r) r$events > 0 && r$exposed == 1, rows)
r_day <- sapply(use, `[[`, "riskDays")
c_day <- sapply(use, `[[`, "controlDays")
n_rsk <- sapply(use, `[[`, "eventsInRisk")
n_all <- sapply(use, `[[`, "events")

nll <- function(b) -sum(n_rsk * b - n_all * log(c_day + exp(b) * r_day))
o   <- optim(0, nll, method = "BFGS", hessian = TRUE)
se  <- sqrt(1 / o$hessian[1, 1])
exp(c(IRR = o$par, lcl = o$par - 1.96 * se, ucl = o$par + 1.96 * se))

# ── Case-crossover：每一次事件一個分層，條件式邏輯迴歸 ───────────────
lags <- c(30, 60, 90)                     # 三個對照時點，都在事件之前
recs <- list()
for (k in seq_along(rows)) {
  r <- rows[[k]]
  for (ev in r$eventDays) {
    wins <- c(ev, ev - lags)
    if (any(wins < 1)) next
    recs[[length(recs) + 1]] <- data.frame(
      sid = paste0(k, "_", ev), case = c(1L, rep(0L, length(lags))),
      exposed = as.integer(r$inrisk[wins]))
  }
}
dd <- do.call(rbind, recs)
summary(clogit(case ~ exposed + strata(sid), data = dd))$conf.int

import numpy as np
from scipy.optimize import minimize
from scipy.special import expit

rng = np.random.default_rng(20260822)
OBS, RISK, IRR, BASE = 365, 14, 3.0, 0.0016

def simulate_people(n):
    frailty = rng.normal(size=n)
    exposed = rng.binomial(1, expit(-0.5 + 1.0 * frailty))
    start = rng.integers(1, OBS - RISK, size=n)
    rate = BASE * np.exp(frailty)
    out = []
    for i in range(n):
        inrisk = np.zeros(OBS, bool)
        if exposed[i]:
            inrisk[start[i]:start[i] + RISK] = True
        lam = rate[i] * np.where(inrisk, IRR, 1.0)
        days = np.flatnonzero(rng.binomial(1, np.minimum(lam, 1)))
        out.append(dict(exposed=exposed[i], inrisk=inrisk, days=days,
                        r=inrisk.sum(), c=OBS - inrisk.sum(),
                        n=len(days), nr=int(inrisk[days].sum()) if len(days) else 0))
    return out

rows = simulate_people(4000)
use = [r for r in rows if r["n"] > 0 and r["exposed"]]
rd = np.array([r["r"] for r in use]); cd = np.array([r["c"] for r in use])
nr = np.array([r["nr"] for r in use]); na = np.array([r["n"] for r in use])

nll = lambda b: -np.sum(nr * b[0] - na * np.log(cd + np.exp(b[0]) * rd))
fit = minimize(nll, [0.0], method="BFGS")
print(np.exp(fit.x[0]))

五種分析，同一個真值

第一列是這一頁的重點：把所有人的暴露期人時放在一起、跟所有人的非暴露期人時比，估出來是 4.57，而真值是 3.00。 偏誤的來源不是算錯，是那 22596 個暴露人天全部來自 frailty 較高的那群人——跨人比較沒有辦法把這件事修好，因為 frailty 不在資料裡。

SCCS 用同一份資料估出 3.01（2.66–3.41）。它只用到 1017 位同時有事件又有暴露的病人、2555 次事件，其中 274 次落在風險窗內。沒有校正任何共變項，也沒有用到任何未暴露的對照組。

SCCS 的三個假設

這個設計買到的東西很大，所以價錢也不便宜。三個假設，逐條看：

假設一：事件必須是「獨立重複發生」的，或是夠罕見

如果一次事件會改變後續事件的機率（例如第一次中風之後，第二次的機率永遠不一樣了），條件式概似的推導就不成立。慣例上的處理是只分析每個人的第一次事件，而這只有在事件夠罕見（研究期間的發生率低於 10%）時才安全。本頁的模擬用的是獨立的 Poisson 過程，所以重複事件全部可以用。

假設二：事件不能影響後續的暴露機率（event-independent exposure）

這是藥物流行病學裡最常被破壞的一條。 病人出事之後，醫師往往就不敢再開那個藥了——於是「事件之後」那段時間的暴露機率被人為壓低，對照窗看起來比實際上更「乾淨」，IRR 被高估。

歷史上的處理是在暴露之前挖一段過渡窗（pre-exposure window）排除掉。近年的研究指出這個修法的效果並不穩定，偏誤大小不只取決於延後多久，還取決於觀察期有多長、暴露多半發生在觀察期的哪一段。擔心這條假設的時候，正確的作法是用專門處理事件相依暴露的 SCCS 延伸版做敏感度分析，而不是加一段過渡窗就當作解決了。

假設三：事件不能影響觀察期的長度（event-independent observation period）

SCCS 之所以是雙向的，靠的就是「觀察期不會因為事件發生而結束」。結果是死亡的時候，這條假設直接破功——人死了，後面的觀察期就沒了。

模擬的最後一列示範了這件事：把資料改成「事件一發生就終止追蹤」，其他都不變，SCCS 估出 3.87（3.05–4.91），比真值 3.00 高了將近三成，而且信賴區間完全沒有涵蓋真值。

Case-crossover 的核心假設

CCO 的假設只有一句話，但它管得很寬：在「暴露沒有效果」這個虛無假設之下，對照窗的暴露機率必須代表焦點窗的暴露機率。

這句話的兩個直接後果：

第一，暴露的使用率不能有明顯的時間趨勢。 如果這個藥的處方量逐年上升，那麼「事件當天」比「三十天前」更可能在用藥——與藥效完全無關，純粹因為時間。估計會被系統性推高。處理方式有兩種：雙向 CCO（對照窗放在事件前後兩側，但這需要多加一條「事件不影響後續暴露」的假設），或是 case-time-control，用一組沒發生事件的人估出「時間趨勢的 OR」再除掉。

第二，長期用藥會產生向上的偏誤。 CCO 只有暴露狀態不一致的人才提供訊息。如果一個藥是天天吃的，那麼唯一會出現「事件當天有吃、三十天前沒吃」的人，就是剛開始吃不久就出事的那些——反過來的組合（事件當天沒吃、三十天前有吃）幾乎不存在，因為沒出事的人不會停藥。這叫 persistent user bias，它是 CCO 在慢性用藥上系統性的問題，SCCS 因為是雙向的所以比較不受影響。

這句「只有暴露狀態不一致的人才提供訊息」在本頁的模擬裡可以直接數出來。上表第三列（每一次事件都用）一共有 3052 個配對組——一次事件一組——其中暴露狀態在焦點窗與對照窗之間真的不一致、因此進得了條件式概似的只有 445 組（14.6%）。第四列（只用第一次事件）是 127 / 1168 組（10.9%）。兩列真正撐起估計的配對組都不到表面組數的六分之一，而讀者只看上表是看不出來的——這正是下面「常見誤用」表裡「沒說明有多少人實際貢獻了訊息」那一條。

這個設計消不掉什麼

自我對照設計消掉的是不隨時間變的東西。所以下面這些它一個也處理不了：

• 時間相依的干擾因子——年齡、季節（流感、氣溫）、疾病本身的自然進程。觀察期越長，這個問題越嚴重。標準作法是把年齡與日曆時間切成區段一起放進條件式模型。
• 暴露與結果的時點記錄不準——焦點窗與對照窗會被劃錯，事件被歸到錯的時段。所以這個設計要求事件的時間點明確可考（急性事件、有精確日期）；起病時間模糊的疾病（子宮內膜異位症）或「有需要才吃」的藥（偏頭痛止痛藥）不適合。
• 選擇偏誤——如果落在焦點窗的事件比落在對照窗的更容易被記錄下來（例如打完疫苗後的不適比較容易被通報），關聯會被高估。
• 絕對風險——這個設計本質上估不出來。要換算成可歸因分數或每萬人多幾例，需要外部的分母資訊，而那要非常小心。

什麼時候該想到自我對照設計

四個條件同時成立的時候，它往往是最好的選擇：

1. 暴露是短暫的（或者暴露雖然是永久的，但它對結果的影響是短暫的——疫苗就是這樣）
2. 結果是急性的、時點明確的
3. 未測量的、不隨時間變的干擾是主要威脅——這正是DAG 上那些灰色節點
4. 找不到合適的對照組，或者暴露很快就普及到全人群（疫苗接種活動）

反過來，暴露是慢性的、結果的起病時間模糊、或者主要的威脅是時間相依的干擾時，回去用世代研究加上加權比較實際。

為什麼這一頁沒有推薦影片

本站的影片清單經過實際驗證才收錄。這個主題在全部語言裡都找不到教學等級的影片——中文（繁體與簡體）完全沒有，英文只有三支研討會或講座的側錄（觀看數在數百之譜，長度三十到六十分鐘，簡報翻頁為主）。

與其硬塞，這裡直接說明現況。真的想聽人講的話，目前最接近的三支是 Leicester RSS Hub 的 Self-controlled case series methodology（32 分鐘，方法學導向）、case-crossover 原創者 Malcolm Maclure 本人的 Self controlled Design（60 分鐘），以及 OHDSI 的 Vaccine safety evaluation using SCCS（58 分鐘，應用導向）。它們都是給已經懂的人聽的，不是入門教材。

比較有效率的路徑是先讀本頁，再直接讀頁尾那篇 CC BY 的回顧文——它有完整的術語表與註解式書目。

常見誤用

重跑本頁的所有數字

/opt/homebrew/bin/Rscript figures/scripts/B6-05-self-controlled.R

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