工具變數

這一頁在解決什麼問題

前三頁——DAG、配對、加權——全部建立在同一個前提上：干擾因子有被測量到。 DAG 上那些灰色節點，配對與加權完全處理不了；它們只是換一種方式使用你手上已有的變項。

但臨床研究裡最重要的干擾因子往往正是沒被測量的那些：疾病嚴重度的細微差別、醫師對這個病人「感覺不太對」的臨床直覺、病人的健康行為傾向、社經地位。健保資料庫裡有處方、有診斷碼、有檢驗值，沒有醫師為什麼開這個藥。

工具變數（instrumental variable, IV）是唯一在這種情況下還有機會的觀察性方法。它的作法不是把干擾因子校正掉，而是繞過去：找一個只影響「有沒有接受治療」、但不透過任何其他路徑影響結果的外在因素，然後只用它造成的那部分變異來估效果。

代價非常高，而且要先講清楚：它的三個關鍵假設裡有兩個永遠無法用資料驗證。 這一頁有一半篇幅在講這件事。

一個臨床場景

模擬的設定是這樣，每一個角色都對應到臨床上真的會遇到的東西：

• U — 疾病嚴重度，沒有被記錄在任何資料欄位裡。病得比較重的人比較容易被開這個新藥（confounding by indication，適應症干擾），而且結果本來就比較差。
• Z — 病人剛好去了哪一家醫院。各家醫院對這個新藥的積極程度不同（有的科部很早就換上去，有的還在觀望）。這是工具變數。
• A — 有沒有開始用這個新藥（是／否）
• Y — 十二週後的症狀分數，越低越好。這個藥的真實效果是把分數降低 2.00 分。

模擬出來的資料確實長成這樣：接受治療與未接受治療的人，嚴重度差了 0.99 個標準差（這就是適應症干擾）；而兩家醫院的病人，嚴重度只差 0.022 個標準差（工具變數把嚴重度打平了）。這一組對照就是工具變數的全部希望所在。

三個假設，其中兩個無法驗證

第一條是唯一可以檢查的。這個模擬裡，去了積極用藥那家醫院的病人有 72.1% 開始用藥，另一家是 37.2%，差距 34.9 個百分點。主案例以 n = 5000 的單次模擬估得第一階段 F = 701。這是一個很強的工具變數。

第二與第三條在任何資料集裡都不可能被證實，因為它們談的是「不存在的路徑」與「未測量的共同原因」——你手上沒有那些變項，所以寫不出一個「通過就代表假設成立」的檢定。

但不能被證實不等於無事可做：這兩條可以被反駁。 資料可以拿出與假設不相容的證據，只是拿不出支持假設的證據。最常做的兩種：(1) 按工具變數的值分層，比較已測量共變項的平衡——等於一張 by-instrument 的 Table 1，如果兩層的病人在年齡、共病、疾病嚴重度上就已經不一樣，獨立性當場就有麻煩；(2) negative control outcome——挑一個理論上絕不可能被這個治療影響的結果，如果工具變數對它也「有效果」，那條「只透過治療」的路徑就站不住。這一頁的模擬其實就做了第 (1) 種：上一節「兩家醫院的病人，嚴重度只差 0.022 個標準差」正是這張平衡表的結論。

負對照不只有一種

上面第 (2) 種檢查用的是負對照結果（negative control outcome）：一個理論上絕不可能被這個暴露影響的結果。 它還有一個對稱的版本，負對照暴露（negative control exposure）：一個理論上絕不可能影響這個結果的暴露。 兩者回答的是同一個問題的兩個方向——「如果我的分析是乾淨的，這裡不該看到東西，那我看到了嗎？」

Lipsitch 等人把它整理成三個要件，缺一個就不算負對照：

1. 它與真正的結果／暴露共享同一批干擾因子（否則它查不出你在意的那種偏誤）
2. 它與待測的因果關係之間沒有真正的因果路徑（否則看到關聯是應該的）
3. 它的測量與選擇機制跟主分析一樣（否則它查不出選擇偏誤與測量誤差）

第 1 條是最容易被忽略也最關鍵的：一個跟主分析毫無共同干擾因子的負對照，通過了也不代表什麼。

一批負對照可以拿來校正

單一個負對照只能給是非題。一批負對照可以做更多事：把數十個真值已知為零的關聯全部估出來， 畫成一個分布，那個分布理應以虛無值為中心。如果它不是，那段偏移量就是殘餘偏誤的估計—— 可以拿它回頭把主分析的 p 值與信賴區間校正得保守一些。這叫 empirical calibration， 是 OHDSI 與 FDA Sentinel 這類大型資料庫藥物安全性研究的標準配備。 ITS 與 DiD 那一頁用模擬把這件事做了一遍，包括校正後信賴區間變寬多少。

還有一個常被略過的第四條，只在治療是二元的時候需要：單調性（monotonicity）——不存在「因為去了積極用藥的醫院，反而不用藥」的人。滿足它的時候，工具變數估到的是 LATE（local average treatment effect，局部平均治療效果），也就是只針對那群「醫院決定了他用不用藥」的病人的效果，不是全體的 ATE。這群人是誰？資料裡認不出來。這是工具變數的估計量最難跟臨床同事解釋的一點。

動手跑一次

只有一個二元工具變數、一個治療時，兩階段最小平方法（2SLS）等同於一個更好懂的東西——Wald 比值：

分子是「換一家醫院，結果差多少」，分母是「換一家醫院，用藥比例差多少」。用結果的差除以用藥的差——如果換醫院只讓用藥比例差三分之一左右，那結果的差就要放大大約三倍，才是「全部都用藥」的效果。

寫成比值有一個好處：分母小的時候會發生什麼事，一眼就看得到。 那正是弱工具變數問題。

set.seed(20260822)

simulate_cohort <- function(n, alpha_z, direct_z = 0) {
  U <- rnorm(n)                                   # 嚴重度：未測量
  Z <- rbinom(n, 1, 0.5)                          # 醫院：工具變數
  A <- as.integer(-0.4 + alpha_z * Z + 0.9 * U + rnorm(n) > 0)   # 用不用藥
  Y <- -2 * A + 2 * U + direct_z * Z + rnorm(n)   # 真實效果 = -2
  data.frame(U, Z, A, Y)
}
d <- simulate_cohort(5000, alpha_z = 1.2)

# ── 天真的做法：直接比較用藥與不用藥 ────────────────────────────────
summary(lm(Y ~ A, data = d))$coefficients["A", ]

# ── Wald 比值 = 只有一個二元工具時的 2SLS ───────────────────────────
wald <- function(d) {
  (mean(d$Y[d$Z == 1]) - mean(d$Y[d$Z == 0])) /
  (mean(d$A[d$Z == 1]) - mean(d$A[d$Z == 0]))
}
wald(d)

# 完全等價的兩階段寫法（注意：第二階段的標準誤是錯的，要用 bootstrap 或
# 專門套件如 AER::ivreg / ivreg::ivreg 來修）
stage1 <- lm(A ~ Z, data = d)
coef(lm(Y ~ fitted(stage1), data = d))[2]

# ── 第一階段強度：唯一檢查得到的假設 ────────────────────────────────
summary(stage1)$fstatistic[1]        # 慣例：大於 10 才算不弱

# ── 信賴區間：bootstrap 整個流程 ────────────────────────────────────
boot <- replicate(1000, wald(d[sample.int(nrow(d), replace = TRUE), ]))
quantile(boot, c(0.025, 0.975))

# ── 只有模擬做得到的事：把未測量的干擾因子放進模型 ──────────────────
summary(lm(Y ~ A + U, data = d))$coefficients["A", ]

import numpy as np, statsmodels.api as sm

rng = np.random.default_rng(20260822)

def simulate_cohort(n, alpha_z, direct_z=0.0):
    U = rng.normal(size=n)
    Z = rng.binomial(1, 0.5, size=n)
    A = (-0.4 + alpha_z * Z + 0.9 * U + rng.normal(size=n) > 0).astype(int)
    Y = -2 * A + 2 * U + direct_z * Z + rng.normal(size=n)
    return U, Z, A, Y

U, Z, A, Y = simulate_cohort(5000, alpha_z=1.2)

ols = sm.OLS(Y, sm.add_constant(A)).fit()
print(ols.params[1])                                   # 偏誤的估計

wald = (Y[Z == 1].mean() - Y[Z == 0].mean()) / (A[Z == 1].mean() - A[Z == 0].mean())
print(wald)

stage1 = sm.OLS(A, sm.add_constant(Z)).fit()
print(stage1.fvalue)                                   # 第一階段 F

oracle = sm.OLS(Y, sm.add_constant(np.column_stack([A, U]))).fit()
print(oracle.params[1])                                # 只有模擬拿得到

四個估計，同一份模擬資料（真實效果是 -2.00）：

第二列是災難：這個藥真的能把症狀分數降低 2.00 分，但直接比較用藥與不用藥的人，估出來的效果是 -0.03——整個效果被適應症干擾抹平了，信賴區間還跨過 0。「這份分析未偵測到這個藥的效果」本身是誠實的陳述；但任何只看這一列的人都會再往前一步、得出「這個藥沒有效果」的結論，而那一步才是錯的。

第三列的工具變數估計把它救回來了。第四列是只有模擬才拿得到的答案，用來確認確實是那個未測量的嚴重度在作怪。

弱工具變數

第一個假設是唯一可檢查的，而檢查不通過的後果比想像中嚴重。把工具變數的強度從很弱調到很強，每種強度重複模擬 400 次：

下表的 F 是另一組重複模擬的中位數，不是主案例那一次的 F。

兩件事要看：

第一，弱工具變數的偏誤有方向，而且是往壞的方向。 最弱的那一列，估計值中位數是 -0.20——那不是隨機亂跑，那是往天真估計（模擬裡是 -0.06）靠攏。直覺上原因是：工具變數幾乎不影響治療時，Wald 比值的分母趨近 0，而分子裡任何一點點的殘餘關聯（包括工具變數自己的抽樣雜訊）都會被放大成任意大的數。弱工具變數不會給你一個沒有訊息的答案，它會給你原本那個有偏誤的答案，外加一個看起來很寬容的信賴區間。

第二，「方向估反」在弱的時候是常態。 最弱的那一列有將近一半的模擬把效果的方向估反了。

慣例的門檻是第一階段 F 統計量大於 10。這個數字來自模擬研究，是經驗法則不是定理——上表可以看到 F 在 15 附近時估計已經接近無偏，但 90% 的區間仍然寬得驚人。近年的方法學文獻認為在弱工具變數的情境下 10 太寬鬆，也有專門的弱工具穩健推論方法（例如 Anderson-Rubin 檢定）。該報的是 F 統計量本身，不是「通過了門檻」。

排除限制被破壞的時候

上圖右邊的那張是這一頁最重要的一張。它讓工具變數對結果有一點點直接效果（也就是破壞第二個假設），其他都不變：

一個只有 0.50 的直接效果（相對於治療本身的 2.00，只有四分之一），就把估計從 -2.01 推到 -0.55——效果幾乎消失了。

而在這整個過程中，第一階段的 F 統計量一路維持在幾百的水準。沒有任何診斷會亮紅燈。

孟德爾隨機化

醫學上最常見的工具變數是基因型，這種設計叫做孟德爾隨機化（Mendelian randomisation, MR）。

它的邏輯是：一個人從父母那裡拿到哪一個等位基因，在受精那一刻就決定了，而且是隨機的（減數分裂的分離定律）。所以如果某個基因變異會影響你想研究的暴露（比方說 LDL 濃度、BMI、飲酒量），它就滿足第一個假設；而因為它在出生前就固定了，它不可能被後天的生活習慣、社經地位、疾病狀態所影響——第三個假設（獨立性）在這裡有生物學上的理由支撐，而不只是一廂情願。這是 MR 相對於其他工具變數最大的優勢。

三個假設在 MR 語言裡的樣子，以及它們各自的失效模式：

多效性是 MR 最核心的問題，因為它就是排除限制被破壞——而排除限制無法驗證這件事在這裡一樣成立。實務上的處理是用很多個 SNP 一起做，然後用一系列對多效性較不敏感的估計式（MR-Egger、weighted median、MR-PRESSO）互相對照：如果不同方法給出一致的答案，多效性同時騙過所有方法的機率比較低。但這是三角驗證，不是驗證。

什麼時候該想到工具變數

工具變數不是「更高級的校正」，它是一個在特定條件下才成立的交換。適合它的情境有三個共同特徵：

1. 最重要的干擾因子確定沒被測量，而且你講得出它是什麼——如果只是「可能還有殘餘干擾」，那用加權加上敏感度分析（E-value 之類）通常更務實
2. 存在一個講得出物理／制度理由的外在變異來源，而不是在資料裡挑一個「跟治療有關、跟結果無關」的變項——後者是用資料選工具變數，等於用資料驗證一個無法驗證的假設
3. 樣本夠大，撐得起那個寬三倍的信賴區間

不符合的時候，誠實的作法是把未測量干擾寫進 limitation，而不是硬做一個工具變數分析。目標試驗模擬那一頁的角度也值得一起考慮：很多看起來像「未測量干擾」的問題，其實是設計錯誤（時間零點沒定義、對照組選錯）造成的，那些用設計就能修好。

常見誤用

重跑本頁的所有數字

/opt/homebrew/bin/Rscript figures/scripts/B6-04-iv.R

延伸觀看

▶INSTRUMENTAL VARIABLE ANALYSES EXPLAINED

▶The Logic of Instrumental Variables

▶The 3 Instrumental Variables Assumptions

▶Introduction to Instrumental Variables (IV)

▶工具變數 (instrumental variables)

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