目標試驗模擬

這一頁在解決什麼問題

前面五頁全部在處理分析上的問題：該校正什麼、怎麼配對、怎麼加權、干擾因子沒測量到怎麼辦。這一頁處理的是更前面的東西——設計。

理由是一個令人不太舒服的事實：觀察性研究最嚴重的錯誤，多半不是統計方法選錯，是研究問題根本沒有被寫清楚。 「這個藥有沒有效」不是一個可以拿去分析的問題，因為它沒有回答：跟什麼比？從哪一刻開始算？誰算是用了藥？用了三天算嗎？中途停藥的人怎麼辦？

這些問題在隨機對照試驗裡不可能不回答——你必須先寫好 protocol 才收得到第一個病人。但在資料庫研究裡，資料已經在那裡了，你可以直接開始跑模型，於是那些問題就被跳過了，而跳過的後果會以偏誤的形式回來。

目標試驗模擬（target trial emulation）的作法是把試驗的紀律搬過來：先寫下「如果倫理與成本都不是問題，我會做哪一個隨機試驗」，把七個要素逐項填完，然後才問觀察性資料裡的哪些人、哪些時間點，可以對應到那份 protocol。

它不是一種統計方法，是一份填空表。而它能修好的東西，正好是統計方法修不好的那些。

目標試驗的七個要素

七格裡，第一、第三、第四格是整個框架的重心，因為它們對應到三個最常見也最嚴重的設計錯誤。

三個設計錯誤

Immortal time bias（不死時間偏誤）

如果分組的依據要等到基線之後才知道（「有沒有在追蹤期間開始用這個藥」），那麼從基線到開始用藥的那一段時間，被分到用藥組的人依定義不可能死——不然他們不會出現在用藥組。這段時間被算進用藥組的存活，用藥組就憑空多出一截保證活著的時間。

設限與存活資料的結構那一頁用真實的史丹佛換心資料完整示範過這個機制，這裡不重複。目標試驗框架的貢獻是告訴你它為什麼會發生：試驗裡不可能有這個問題，因為時間零點就是隨機分配那一刻，而分配的依據在那一刻已經確定。資料庫研究之所以會犯，是因為「時間零點」這一格是空的。

Prevalent user bias（盛行使用者偏誤）

如果研究窗打開的時候，把「已經在吃這個藥」的人直接收進用藥組，那麼收到的是已經吃了一段時間而且沒事的人。真正容易出事的那些——吃了兩週就出現副作用而停藥、或者已經發生事件的——根本進不了你的世代。

這叫做易感者耗竭（depletion of susceptibles），它系統性地讓藥看起來比實際安全。試驗裡不可能發生，因為試驗只收還沒開始用藥的人。對應的修法就是 new-user design：時間零點釘在開始用藥那一刻，只收在那一刻之前沒用過的人。

沒有主動對照（confounding by indication）

「用藥 vs 沒用藥」這個比較有一個結構性的問題：沒用藥的人是一群「醫師覺得不需要用藥」的人。他們與用藥的人在健康狀態、就醫頻率、共病、以及一大堆沒被記錄下來的東西上都不一樣。

主動對照（active comparator）的作法是拿「同一個適應症下的另一個藥」當對照。兩組都是「醫師認為需要治療的人」，所以那些決定「要不要治療」的未測量因素在兩組間大致抵消——剩下的只有「為什麼選 A 不選 B」，那通常是比較窄、比較容易測量的一組因素。

一份模擬資料，七種分析

模擬設定：8000 位病人在一個資料庫裡被追蹤 84 個月，研究窗在第 24 個月之後打開。有兩個藥治同一個適應症——藥 A 的真實效果是把死亡風險降到 0.80（HR），藥 B 沒有效果。兩個干擾因子：

• L，一個有被記錄的嚴重度指標。它同時影響「會不會被治療」與「被開哪一個藥」。
• U，一個沒有被記錄的體弱程度。它影響「會不會被治療」與死亡，但不影響選 A 還是選 B。

模擬出來的資料確實長成這樣：有治療與沒治療的人，U 差了 0.49 個標準差；而用 A 與用 B 的人，U 只差 -0.082，L 卻差了 0.65。這一組對照就是主動對照設計的全部理由。

library(survival)
set.seed(20260822)

N <- 8000; RUN_IN <- 24; END <- 84; TRUE_HR <- 0.80

L <- rnorm(N)                                  # 嚴重度：有記錄
U <- rnorm(N)                                  # 體弱：沒記錄
p_init <- plogis(-4.4 + 0.7 * L + 0.7 * U)     # 每月開始用「某個藥」的機率
is_A   <- rbinom(N, 1, plogis(0.8 * L))        # 用哪一個藥，只跟 L 有關

alive <- rep(TRUE, N); init <- rep(NA_integer_, N)
onA <- rep(FALSE, N); onB <- rep(FALSE, N); death <- rep(NA_integer_, N)
for (m in 1:END) {
  start <- alive & is.na(init) & (runif(N) < p_init)
  init[start] <- m
  onA <- onA | (start & is_A == 1); onB <- onB | (start & is_A == 0)
  h <- 0.0055 * exp(0.6 * L + 0.6 * U + log(TRUE_HR) * onA)
  d <- alive & (runif(N) < pmin(h, 1))
  death[d] <- m; alive[d] <- FALSE
}

# ── 天真做法：研究窗打開時還活著的人，按「曾不曾用過 A」分組 ────────
#    盛行使用者留著（init <= 24），時鐘從第 24 個月開始 → 兩個錯誤疊加
# ── 目標試驗版：只收在研究窗之後才開始用藥的人（new user），
#    時間零點 = 開始用藥那一個月，對照組是同期開始用 B 的人（active
#    comparator），再對 L 做 IPTW ────────────────────────────────────
ac <- data.frame(id = which(!is.na(init) & init > RUN_IN))
ac$arm  <- as.integer(is_A[ac$id] == 1)
ac$L    <- L[ac$id]
ac$time <- pmin(ifelse(is.na(death[ac$id]), END, death[ac$id]), END) - init[ac$id] + 1
ac$event <- as.integer(!is.na(death[ac$id]) & death[ac$id] <= END)
ac <- ac[ac$time > 0, ]

ps   <- fitted(glm(arm ~ L, data = ac, family = binomial()))
ac$w <- ac$arm / ps + (1 - ac$arm) / (1 - ps)
coxph(Surv(time, event) ~ arm, data = ac, weights = ac$w, robust = TRUE)

import numpy as np, pandas as pd, statsmodels.api as sm
from scipy.special import expit
from lifelines import CoxPHFitter

rng = np.random.default_rng(20260822)
N, RUN_IN, END, TRUE_HR = 8000, 24, 84, 0.80

L, U = rng.normal(size=N), rng.normal(size=N)
p_init = expit(-4.4 + 0.7 * L + 0.7 * U)
is_A = rng.binomial(1, expit(0.8 * L))

alive = np.ones(N, bool); init = np.full(N, -1); death = np.full(N, -1)
onA = np.zeros(N, bool)
for m in range(1, END + 1):
    start = alive & (init < 0) & (rng.random(N) < p_init)
    init[start] = m
    onA |= start & (is_A == 1)
    h = 0.0055 * np.exp(0.6 * L + 0.6 * U + np.log(TRUE_HR) * onA)
    d = alive & (rng.random(N) < np.minimum(h, 1))
    death[d] = m; alive[d] = False

idx = np.flatnonzero((init > RUN_IN))
ac = pd.DataFrame({"arm": (is_A[idx] == 1).astype(int), "L": L[idx]})
end = np.where(death[idx] < 0, END, np.minimum(death[idx], END))
ac["time"]  = end - init[idx] + 1
ac["event"] = ((death[idx] > 0) & (death[idx] <= END)).astype(int)
ac = ac[ac.time > 0]

ps = sm.Logit(ac["arm"], sm.add_constant(ac[["L"]])).fit(disp=0).predict()
ac["w"] = ac["arm"] / ps + (1 - ac["arm"]) / (1 - ps)
CoxPHFitter().fit(ac[["time", "event", "arm", "w"]], "time", "event",
                  weights_col="w", robust=True).print_summary()

「分析 n」是該列模型實際跑的那一份資料的人數，不是整個模擬世代的人數——設計一改，被納入的人就跟著換掉，所以每一列的 n 與事件數都要跟著 HR 一起讀。

從上往下讀，每一列只改一件事：

• 第一列是最常見的那種分析：研究窗打開時還活著的 6777 人裡，扣掉用過藥 B 的 1685 人，剩下 5092 人按「有沒有用過藥 A」分組（用過藥 B 的人既不在用藥組也不在對照組，這個排除本身就該報出來）。其中 1133 位是盛行使用者（研究窗打開前就在用了），而所有人的時鐘都從研究窗開始算。估出 1.13——這個藥真的能把死亡風險降兩成，天真的分析卻說它有害。
• 第二列與第三列只差一件事：時間零點。兩列用的是完全相同的兩組人，第三列的用藥組時鐘從開始用藥那一刻起算（沒有不死時間），第二列從研究窗起算（於是那 21125 個人月的「還沒開始用藥」時間被算進了用藥組的追蹤）。HR 從 1.34 變成 0.78。這個差距完全是 immortal time 造成的，不是別的。
• 第三列到第四列：校正已測量的 L，把 1.34 拉到 1.01。有進步，但還是離真值很遠——因為未測量的 U 還在那裡。
• 第三列到第五列：換成主動對照（藥 A vs 藥 B 的新使用者）。兩列都沒有校正任何共變項，光是換對照組，估計就從 1.34 掉到 0.93——U 在兩組間抵消掉了，一個共變項都沒多校正。（第四列的 1.01 是校正過 L 的，不能拿來跟第五列比：那樣一次就改了兩件事。）
• 第六、七列：再把 L 處理掉（迴歸校正或 IPTW），估到 0.79 與 0.78，信賴區間涵蓋真值 0.80。

時間零點：三條線的差別

時間零點必須同時滿足三件事，這是目標試驗框架最實用的一條檢查：

1. 納入條件在那一刻就已經判定完畢——不能用之後才知道的資訊
2. 治療策略在那一刻就已經指定——不能等後來才知道他屬於哪一組
3. 追蹤從那一刻開始——三者必須是同一個時刻

三者不對齊，就會產生偏誤。new-user design 之所以有效，就是因為「第一次領到這個藥」這一刻同時滿足這三個條件。

這一頁怎麼串起前面五頁

目標試驗的七格填空，每一格都會用到前面的某一頁：

還有一條斜著的連線：自我對照設計是把「對照」放到同一個人身上的另一種答案。 它不需要主動對照、不需要 propensity score，因為它從一開始就不做跨人的比較。三角驗證的價值就在這裡——兩種假設幾乎不重疊的設計得到一致的答案，比任何單一分析都有說服力。

什麼時候模擬不了目標試驗

這個框架的一個副作用是它會告訴你「這個問題用這份資料回答不了」。三種常見的情況：

• 時間零點在資料裡看不見。 例如要研究「開始運動」的效果，但資料庫裡沒有任何欄位標記一個人哪一天開始運動——那就沒有時間零點，任何分組都會是回溯的。
• 納入條件需要未來的資訊。 例如「持續用藥滿一年的病人」——這個條件要活過一年才判定得出來，它不能當納入條件，只能當結果。
• 找不到合理的主動對照。 這個藥是同類第一個，或者對照組必然是「不治療」。這時候未測量的適應症干擾就跑不掉，只能靠敏感度分析（E-value 之類）誠實地量化它。

得出「回答不了」也是一個結果，而且比硬做一個有結構性錯誤的分析有價值得多。它通常會指向另一個問題、另一份資料、或另一個設計。

為什麼這一頁沒有推薦影片

跟自我對照設計一樣，這個主題在全部語言裡都沒有教學等級的影片——中文完全沒有，英文只有三支五十七到八十分鐘的講座錄影。本站不為了湊數放品質不足的影片。

想聽的話，權威性最高的是 Miguel Hernán 本人主講的 Target Trial Emulation（80 分鐘），另外兩支是 Northwestern Feinberg（58 分鐘）與 NIHR RSS（57 分鐘）。三支都預設你已經懂 Cox 模型與 IPTW，所以先讀完 B6-01 到 B6-05 再看比較划算。

文字的入門是 Hernán 與 Robins 的原始方法學論文（Am J Epidemiol 2016），以及後續在 JAMA、BMJ 上的一系列說明文章。

常見誤用

重跑本頁的所有數字

/opt/homebrew/bin/Rscript figures/scripts/B6-06-target-trial.R

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